Hematopoieettinen kantasolusiirtogeeniterapia vaikean hemofilian hoitoon A
torstai 11. heinäkuuta 2024 päivittänyt: Christian Medical College, Vellore, India
Hemofilia A:n geeniterapia korkean ekspression tekijä VIII -siirtogeenin kanssa autologisissa hematopoieettisissa kantasoluissa
Tekijä VIII (FVIII) on suuri plasman glykoproteiini, joka osallistuu veren hyytymiseen. Verenkierron FVIII-aktiivisuuden menetys F8-geenin mutaatioiden vuoksi johtaa X-kytkeytyvään, resessiiviseen verenvuotohäiriöön hemofilia A. Kliininen esitys vaihtelee lievästä vaikeaan verenvuotofenotyyppiin, joka korreloi potilaan plasman FVIII-aktiivisuuden jäännöstason kanssa.
Nykyinen tekniikan taso hoito sisältää toistuvan FVIII-proteiinin infuusion. Hemofilia A:n hoidossa on kuitenkin edelleen useita rajoituksia, joita ovat 1) FVIII-korvaustuotteiden saatavuus (tällä hetkellä <30 % maailman väestöstä on hoidettu asianmukaisesti, pääsy on erittäin rajoitettua Intiassa), 2) suuri taakka hoitokäytäntöjen noudattamisesta. erityisesti lapsilla 3) FVIII-korvaustuotteiden kustannuksella, 4) humoraalisten anti-FVIII-immuunivasteiden kehittyminen, jotka estävät FVIII-aktiivisuuden ja rajoittavat hoidon tehoa ja 5) sairastuvuus, joka johtuu lamauttavasta tuki- ja liikuntaelinsairaudesta, kun sitä ei hoideta riittävästi. Useita uudempia hemostaasiaineita kehitetään, mutta kuten 1990-luvun yhdistelmä-Clotting Factor Concentrate (CFC) -yhdistelmä, niitä ei todennäköisesti ole saatavilla Intiassa moneen vuoteen. Tällä hetkellä ainoa parannuskeino hemofilia A:han on ortotooppinen maksansiirto.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tukikelpoisille koehenkilöille (Cluster of Differentiation) suoritetaan CD34+ hematopoieettisten kantasolujen kerääminen.
Nämä solut transdusoidaan ex vivo CD68-ET3-lentivirusvektorilla (Differentiaatioklusteri) ja sen jälkeen hoito-ohjelman jälkeen transdusoidut solut infusoidaan potilaisiin.
Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan säännöllisesti jopa 15 vuoden ajan.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
6
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Tamil Nadu
-
Vellore, Tamil Nadu, Intia, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 45 vuotta (Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen institutionaalisen arviointilautakunnan hyväksymälle protokollalle.
- Mieshenkilöt, jotka ovat ≥18-vuotiaita ja <45-vuotiaita.
- Vaikean hemofilia A:n diagnoosi (<1 IU/dl tekijä VIII:n aktiivisuus).
- Dokumentoitu historia yli 100 altistumisesta tekijä VIII -hoidolle.
- Keskimäärin vähintään 3 hoitoa vaativaa verenvuotoa vuodessa kolmen edellisen vuoden aikana, vähintään 3 vuotoa vuodessa ennaltaehkäisyn aloittamista edeltäneiden 3 vuoden aikana tai näyttöä nivelvauriosta (polvi, kyynärpää tai nilkka) fyysisen tai röntgentutkimuksen perusteella. liittyä hemofiliaan.
- Suorituskykytila (Karnofsky-pisteet) vähintään 70.
- Halukas ja kykenevä noudattamaan protokollan vaatimuksia.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi spontaani keskushermoston verenvuoto viimeisen 5 vuoden aikana.
- Merkittäviä elinten toimintahäiriöitä, jotka voivat häiritä hoidon tuloksia, kuten: -
- Sydän: Merkittävän sydämen toimintahäiriön (levossa vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %) ei pitäisi olla näyttöä eikä kardiomegaliaa. Hallitsematonta verenpainetautia ei pitäisi olla.
- Munuaiset: Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 laskettuna käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä.
- Maksa: Ei pitäisi olla näyttöä maksan toimintahäiriöstä, joka määritellään seerumin bilirubiiniksi > 1,5 mg/dl ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3X normaalin ylärajaan verrattuna,
- Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) < 1000/mm3 ja verihiutaleiden määrä < 150 000/μl.
- Keuhkojen toiminta, jossa keuhkojen korjattu diffuusiokapasiteetti hiilimonoksidille (DLCO) on < 50 % ennustettu
- FVIII-estäjän historia (>0,6 Bethesda-yksikköä/ml), mukaan lukien vähintään 2 mittausta edellisten 5 vuoden aikana tai mikä tahansa yksittäinen tiitteri >5 Bethesda-yksikköä (BU)/ml.
- Edellinen kantasolusiirto.
- HIV-positiivinen.
- Todisteet hepatiitti B:n aktiivisesta infektiosta tai kroonisesta kantajasta
- Todisteet kroonisesta hepatiitti C -infektiosta. Kroonisen infektion puuttuminen dokumentoidaan vähintään kahdella negatiivisella viruskuormalla vähintään 6 kuukauden välein.
- Muun verenvuotohäiriön kuin hemofilia A diagnoosi
- Sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka voivat vaikuttaa hemostaasiin (esim. aspiriini ja ei-syklo-oksigenaasi (COX-2) selektiiviset ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet).
- Aiempi syöpä tai familiaalinen syöpäoireyhtymä
- Mikä tahansa päätutkijan mielestä tila, joka vaikuttaa negatiivisesti potilaan kykyyn suorittaa turvallisesti autologinen kantasolusiirto.
- Mikä tahansa päätutkijan mielestä syy, joka vaikuttaa negatiivisesti potilaan kykyyn suorittaa kliininen tutkimus tutkimussuunnitelman mukaisesti.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Autologinen HSCT CD68-ET3-LV -geeniterapia
Autologinen geenimuunneltu perifeerisen veren kantasolusiirto potilaille, joilla on vaikea hemofilia A (FVIII <1 %).
|
Auto CD34+PBSC transdusoitu lentivirusvektorilla, joka koodaa uutta hyytymistekijä VIII siirtogeeniä annettuna IV-infuusiolla hoito-ohjelman jälkeen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkimukseen osallistuneiden lukumäärä, jotka kokivat vakavia haittavaikutuksia (SAE) hoidon jälkeen 12 viikon ajan.
Aikaikkuna: Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on SAE-oireita 12 viikon hoidon jälkeen
|
Fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, kliinisen laboratorion ja FVIII-estäjän tasojen (Bethesda-määritys) perusteella arvioituna.
Vakava haittatapahtuma (SAE) on haittavaikutus, joka johtaa johonkin seuraavista seurauksista: kuolema; Henkeä uhkaava tapahtuma; Vaadittu tai pitkittynyt sairaalahoito; jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma.
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on SAE-oireita 12 viikon hoidon jälkeen
|
|
Vakavien haittatapahtumien vakavuus CD68-ET3-LV CD34+:n annon jälkeen arvioituna NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) -versiolla 5.0.
Aikaikkuna: SAE:n vakavuuden arviointi 12 viikon ajan hoidon jälkeen
|
Vakavien haittatapahtumien vakavuuden arviointi
|
SAE:n vakavuuden arviointi 12 viikon ajan hoidon jälkeen
|
|
Vakavien haittatapahtumien kesto CD68-ET3-LV CD34+:n annon jälkeen.
Aikaikkuna: SAE:n keston arviointi 12 viikon hoidon jälkeen
|
SAE:n lopetus- ja päättymispäivämäärien mukaan arvioituna
|
SAE:n keston arviointi 12 viikon hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aika absoluuttisen neutrofiilien määrän (ANC) palautumiseen.
Aikaikkuna: ANC-mittaus 5 vuoteen asti
|
Aika ANC:n toipumiseen (ensimmäisenä päivänä neutrofiilien määrä on >0,5 x 109/l (>500/µL) kolmena peräkkäisenä päivänä) busulfaani/anti-tymosyyttiglobuliinihoidon ja autologisten CD34+ hematopoieettisten kanta- ja progenitorisolujen (HSPC) infuusion jälkeen transdusoitu CD68-ET3-LV:llä.
|
ANC-mittaus 5 vuoteen asti
|
|
Aika verihiutaleiden palautumiseen
Aikaikkuna: Verihiutaleiden palautuminen mitattuna 5 vuoteen asti
|
Aika verihiutaleiden palautumiseen (ensimmäisenä päivänä verihiutaleiden määrä on > 50 000/µl kolmena peräkkäisenä päivänä ilman verihiutaleiden siirtoja edellisten 7 päivän aikana) CD68-ET3-LV:llä transdusoitujen autologisten CD34+-solujen infuusion jälkeen.
|
Verihiutaleiden palautuminen mitattuna 5 vuoteen asti
|
|
Anti-ihmistekijä VIII:n estäjätiitteri
Aikaikkuna: FVIII-inhibiittoritiitteri mitattuna 5 vuoteen asti
|
Arvioitu Bethesda-määrityksellä
|
FVIII-inhibiittoritiitteri mitattuna 5 vuoteen asti
|
|
Immuunivaste ET3:lle mitattuna modifioidulla Bethesda-määrityksellä, joka sisältää ET3i:n lisättyä FVIII-puutteelliseen plasmaan
Aikaikkuna: Mitattu immuunivaste ET3:lle jopa 5 vuoden ajan
|
Immuunivaste ET3:lle
|
Mitattu immuunivaste ET3:lle jopa 5 vuoden ajan
|
|
Verenkierrossa olevien geneettisesti muunnettujen solujen vektorikopiomäärä määritettynä reaaliaikaisella polymeraasiketjureaktiolla (PCR)
Aikaikkuna: Vektorikopiomäärä mitattuna PCR:llä 5 vuoteen asti
|
Vektorikopioiden määrä määritetty reaaliaikaisella PCR:llä
|
Vektorikopiomäärä mitattuna PCR:llä 5 vuoteen asti
|
|
FVIII-aktiivisuuden arvioiminen autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen CD68ET3-LV-transdusoiduilla CD34+-soluilla mittaamalla plasman FVIII-aktiivisuustasot.
Aikaikkuna: FVIII-aktiivisuuden mittaus (määritys) 5 vuoteen asti
|
Arvioi FVIII-aktiivisuus
|
FVIII-aktiivisuuden mittaus (määritys) 5 vuoteen asti
|
|
Arvioida autologisen HSCT:n vaikutus CD68ET3-LV-transdusoitujen CD34+-solujen kanssa verenvuotofenotyyppiin mitattuna verenvuotojaksojen tiheydellä ja hyytymistekijäkonsentraatin (CFC) käytöllä.
Aikaikkuna: Mitattu verenvuotojaksojen esiintymistiheydestä ja CFC:n käytöstä 5 vuoden ajan
|
Arvioi autologisen HSCT:n vaikutus CD68ET3-LV-transdusoituihin CD34+-soluihin
|
Mitattu verenvuotojaksojen esiintymistiheydestä ja CFC:n käytöstä 5 vuoden ajan
|
|
FVIII-aktiivisuustason ja CD68ET3-LV-modifioitujen solujen siirron välisen suhteen arvioimiseksi.
Aikaikkuna: FVIII-aktiivisuuden ja siirteen välisen suhteen arviointi 5 vuoteen asti
|
Arvioi korrelaatio FVIII-aktiivisuuden %-tason ja ANC-siirteen välillä mitattuna kuutiomillilitraa kohden (cumm) Verihiutalearvot per cumm
|
FVIII-aktiivisuuden ja siirteen välisen suhteen arviointi 5 vuoteen asti
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vuotuinen verenvuotonopeus (ABR) arvioituna vuotokohtausten lukumäärän perusteella ja verrattuna geeniterapiaa edeltävään aikaan.
Aikaikkuna: Vuosittaisen verenvuotonopeuden (ABR) arviointi pitkäaikaisen seurannan avulla jopa 15 vuoden ajan
|
Arvioida autologisen HSCT:n ja CD68-ET3-LV CD34+:n vaikutusta vuotuiseen verenvuototiheyteen.
|
Vuosittaisen verenvuotonopeuden (ABR) arviointi pitkäaikaisen seurannan avulla jopa 15 vuoden ajan
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Tutkijat
- Päätutkija: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Perjantai 1. huhtikuuta 2022
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 28. kesäkuuta 2024
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 28. kesäkuuta 2024
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 16. helmikuuta 2022
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 3. maaliskuuta 2022
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Perjantai 4. maaliskuuta 2022
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 12. heinäkuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 11. heinäkuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. heinäkuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CSCR-CMC/FVIII LVGT/2018
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Joo
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .