Genová terapie transplantace hematopoetických kmenových buněk pro léčbu těžké hemofilie A
11. července 2024 aktualizováno: Christian Medical College, Vellore, India
Genová terapie pro hemofilii A s vysokou expresí transgenu faktoru VIII v autologních hematopoetických kmenových buňkách
Faktor VIII (FVIII) je velký plazmatický glykoprotein, který se podílí na srážení krve. Ztráta aktivity cirkulujícího FVIII v důsledku mutací v genu F8 má za následek X-vázanou recesivní krvácivou poruchu hemofilii A. Klinický obraz se pohybuje od mírného až těžkého fenotypu krvácení, který koreluje s hladinou reziduální plazmatické aktivity FVIII pacienta.
Současná léčba podle stavu techniky vyžaduje častou infuzi proteinu FVIII. Při léčbě hemofilie A však zůstává několik omezení, kterými jsou 1) přístup k přípravkům nahrazujícím FVIII (v současnosti je adekvátně léčeno < 30 % světové populace, přístup je v Indii velmi omezen), 2) vysoká zátěž dodržováním léčebných protokolů zejména u dětí 3) náklady na produkty nahrazující FVIII, 4) rozvoj humorálních imunitních odpovědí proti FVIII, které blokují aktivitu FVIII a omezují účinnost léčby, a 5) nemocnost způsobená paralyzujícím muskuloskeletálním onemocněním při nedostatečné léčbě. Vyvíjí se několik novějších hemostatických činidel, ale stejně jako rekombinantní koncentrát faktoru srážení (CFC) z 90. let 20. století také pravděpodobně nebudou k dispozici v Indii po mnoho let. V současné době je jediným lékem na hemofilii A ortotopická transplantace jater.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Detailní popis
Způsobilé subjekty podstoupí (Cluster of Differentiation) odběr CD34+ hematopoetických kmenových buněk.
Tyto buňky budou transdukovány ex vivo (Cluster of Differentiation) CD68-ET3 lentivirovým vektorem a následně, po kondicionačním režimu, budou transdukované buňky infundovány pacientům.
Po ukončení studijní léčby jsou pacienti pravidelně sledováni po dobu až 15 let.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
6
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Tamil Nadu
-
Vellore, Tamil Nadu, Indie, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let až 45 let (Dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Schopnost poskytnout informovaný souhlas s protokolem schváleným institucionální revizní radou.
- Muži, kteří jsou ve věku ≥ 18 let a < 45 let.
- Diagnóza těžké hemofilie A (<1 IU/dl aktivity faktoru VIII).
- Zdokumentovaná historie více než 100 expozicí léčbě faktorem VIII.
- Průměrně alespoň 3 krvácení za rok vyžadující léčbu během předchozích tří let, alespoň 3 krvácení za rok během 3 let před zahájením profylaxe nebo známky poškození kloubů (koleno, loket nebo kotník) na základě fyzického nebo radiografického vyšetření souvisí s hemofilií.
- Stav výkonu (Karnofsky skóre) alespoň 70.
- Ochotný a schopný dodržet požadavky protokolu.
Kritéria vyloučení:
- Anamnéza spontánního krvácení do centrálního nervového systému během posledních 5 let.
- Významná orgánová dysfunkce, která by mohla ovlivnit výsledek léčby, jako jsou: -
- Srdce: Neměly by být žádné známky významné srdeční dysfunkce (klidová ejekční frakce levé komory < 50 %) a žádná kardiomegalie. Neměla by existovat nekontrolovatelná hypertenze.
- Renální: Glomerulární filtrační rychlost (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vypočítané pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
- Jaterní funkce: Neměly by existovat žádné známky jaterní dysfunkce, která je definována jako sérový bilirubin > 1,5 mg/dl a aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) > 3násobek horní hranice normálu,
- Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1000/mm3 a počet krevních destiček < 150 000/μl.
- Plicní funkce s korigovanou difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 50 % předpokládané hodnoty
- Historie inhibitoru FVIII (>0,6 jednotek Bethesda/ml) včetně alespoň 2 měření za předchozích 5 let nebo jakéhokoli jednotlivého titru >5 jednotek Bethesda (BU)/ml.
- Předchozí transplantace kmenových buněk.
- HIV pozitivní.
- Důkaz aktivní infekce hepatitidy B nebo chronického nosiče
- Důkaz chronické infekce hepatitidou C. Absence chronické infekce bude dokumentována minimálně 2 negativními virovými zátěžemi s odstupem minimálně 6 měsíců.
- Diagnóza jiné krvácivé poruchy než hemofilie A
- Užívání léků, které mohou ovlivnit hemostázu (např. aspirin a necyklooxygenázová (COX-2) selektivní nesteroidní protizánětlivá léčiva).
- Historie rakoviny nebo familiárních rakovinových syndromů
- Jakýkoli stav podle názoru hlavního zkoušejícího, který negativně ovlivní schopnost subjektu bezpečně podstoupit transplantaci autologních kmenových buněk.
- Jakýkoli důvod podle názoru hlavního zkoušejícího, který negativně ovlivní schopnost subjektu dokončit klinické hodnocení podle protokolu studie.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Autologní genová terapie HSCT CD68-ET3-LV
Autologní genově modifikovaná transplantace kmenových buněk periferní krve u pacientů s těžkou hemofilií A (FVIII <1 %).
|
Auto CD34+PBSC transdukovaný lentivirovým vektorem kódujícím nový transgen koagulačního faktoru VIII podávaný IV infuzí po kondicionačním režimu.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků studie, u kterých se po léčbě po dobu 12 týdnů vyskytly závažné nežádoucí příhody (SAE).
Časové okno: Procento pacientů se SAE po 12 týdnech léčby
|
Podle fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, klinických laboratoří a hladin inhibitoru FVIII (test Bethesda).
Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je AE vedoucí k některému z následujících výsledků: smrt; Život ohrožující událost; Požadovaná nebo prodloužená hospitalizace v nemocnici; trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie.
|
Procento pacientů se SAE po 12 týdnech léčby
|
|
Závažnost závažných nežádoucích příhod po podání CD68-ET3-LV CD34+ podle hodnocení NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0.
Časové okno: Posouzení závažnosti SAE do 12 týdnů po léčbě
|
Hodnocení závažnosti závažných nežádoucích příhod
|
Posouzení závažnosti SAE do 12 týdnů po léčbě
|
|
Trvání závažných nežádoucích účinků po podání CD68-ET3-LV CD34+.
Časové okno: Posouzení trvání SAE po 12 týdnech léčby
|
Posouzeno podle dat ukončení a ukončení SAE
|
Posouzení trvání SAE po 12 týdnech léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Čas do obnovení absolutního počtu neutrofilů (ANC).
Časové okno: Měření ANC až 5 let
|
Doba do zotavení ANC (první den je počet neutrofilů >0,5 x 109/L (>500/µL) ve třech po sobě jdoucích dnech) po úpravě busulfanem/antithymocytárním globulinem a infuzi autologních CD34+ hematopoetických kmenových a progenitorových buněk (HSPC) transdukované CD68-ET3-LV.
|
Měření ANC až 5 let
|
|
Čas do obnovy krevních destiček
Časové okno: Měřeno obnovení krevních destiček do 5 let
|
Doba do zotavení krevních destiček (první den je počet krevních destiček > 50 000/µl ve třech po sobě jdoucích dnech bez transfuze krevních destiček během předchozích 7 dnů) po infuzi autologních CD34+ buněk transdukovaných CD68-ET3-LV.
|
Měřeno obnovení krevních destiček do 5 let
|
|
Titr inhibitoru lidského faktoru VIII
Časové okno: Měřeno titr inhibitoru FVIII až 5 let
|
Hodnoceno pomocí testu Bethesda
|
Měřeno titr inhibitoru FVIII až 5 let
|
|
Imunitní odpověď na ET3 měřená modifikovaným testem Bethesda zahrnujícím ET3i navýšený do plazmy s deficitem FVIII
Časové okno: Měří se imunitní odpověď na ET3 po dobu až 5 let
|
Imunitní odpověď na ET3
|
Měří se imunitní odpověď na ET3 po dobu až 5 let
|
|
Počet vektorových kopií cirkulujících geneticky modifikovaných buněk stanovený pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR)
Časové okno: Měřeno na počet kopií vektoru pomocí PCR do 5 let
|
Počet kopií vektoru stanovený pomocí PCR v reálném čase
|
Měřeno na počet kopií vektoru pomocí PCR do 5 let
|
|
Vyhodnotit aktivitu FVIII po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) s CD34+ buňkami transdukovanými CD68ET3-LV prostřednictvím měření hladin aktivity FVIII v plazmě.
Časové okno: Měření aktivity FVIII (test) až 5 let
|
Vyhodnoťte aktivitu FVIII
|
Měření aktivity FVIII (test) až 5 let
|
|
Vyhodnotit dopad autologní HSCT s CD34+ buňkami transdukovanými CD68ET3-LV na fenotyp krvácení měřený frekvencí krvácivých epizod a použitím koncentrátu koagulačního faktoru (CFC).
Časové okno: Měřeno na frekvenci krvácivých epizod a používání CFC až 5 let
|
Vyhodnoťte dopad autologní HSCT s CD68ET3-LV transdukovanými CD34+ buňkami
|
Měřeno na frekvenci krvácivých epizod a používání CFC až 5 let
|
|
Vyhodnotit vztah mezi hladinou aktivity FVIII a štěpením CD68ET3-LV modifikovaných buněk.
Časové okno: Hodnocení vztahu mezi aktivitou FVIII a přihojením do 5 let
|
Vyhodnoťte korelaci mezi aktivitou FVIII v % hladinou a přihojením ANC měřeným v na mililitr krychlový (cumm) Hodnoty krevních destiček v per cumm
|
Hodnocení vztahu mezi aktivitou FVIII a přihojením do 5 let
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Anualizovaná míra krvácení (ABR) hodnocená podle počtu krvácivých epizod a ve srovnání s obdobím před genovou terapií.
Časové okno: Hodnocení anualizované míry krvácení (ABR) prostřednictvím dlouhodobého sledování po dobu až 15 let
|
Vyhodnotit vliv autologní HSCT s CD68-ET3-LV CD34+ na anualizovanou míru krvácení.
|
Hodnocení anualizované míry krvácení (ABR) prostřednictvím dlouhodobého sledování po dobu až 15 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. dubna 2022
Primární dokončení (Aktuální)
28. června 2024
Dokončení studie (Aktuální)
28. června 2024
Termíny zápisu do studia
První předloženo
16. února 2022
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
3. března 2022
První zveřejněno (Aktuální)
4. března 2022
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
12. července 2024
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
11. července 2024
Naposledy ověřeno
1. července 2024
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- CSCR-CMC/FVIII LVGT/2018
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ano
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .