Hæmatopoietisk stamcelletransplantation Genterapi til behandling af svær hæmofili A
11. juli 2024 opdateret af: Christian Medical College, Vellore, India
Genterapi for hæmofili A med et højekspressionsfaktor VIII-transgen i autologe hæmatopoietiske stamceller
Faktor VIII (FVIII) er et stort plasmaglykoprotein, der deltager i blodkoagulation. Tab af cirkulerende FVIII-aktivitet på grund af mutationer i F8-genet resulterer i den X-koblede, recessive blødningslidelse hæmofili A. Den kliniske præsentation spænder fra en mild til svær blødende fænotype, der korrelerer med patientens resterende plasma FVIII-aktivitetsniveau.
Den nuværende behandling medfører hyppig infusion af FVIII-protein. Der er dog stadig flere begrænsninger for behandling af hæmofili A, som er 1) adgang til FVIII-erstatningsprodukter (i øjeblikket behandles <30 % af verdensbefolkningen tilstrækkeligt, adgang er stærkt begrænset i Indien), 2) høj byrde for overholdelse af behandlingsprotokoller især hos børn 3) udgifterne til FVIII-erstatningsprodukter, 4) udviklingen af humorale anti-FVIII-immunresponser, der blokerer FVIII-aktivitet og begrænser behandlingens effektivitet og 5) sygelighed på grund af lammende muskel- og skeletsygdomme, når de behandles utilstrækkeligt. Adskillige nyere hæmostasemidler er ved at blive udviklet, men ligesom det rekombinante koagulationsfaktorkoncentrat (CFC) fra 1990'erne, vil disse sandsynligvis heller ikke blive gjort tilgængelige i Indien i mange år. I øjeblikket er den eneste kur mod hæmofili A ortotopisk levertransplantation.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Kvalificerede forsøgspersoner vil gennemgå (Cluster of Differentiation) CD34+ hæmatopoietisk stamcelleindsamling.
Disse celler vil blive transduceret ex vivo med (Cluster of Differentiation) CD68-ET3 lentiviral vektor og efterfølgende, efter et konditioneringsregimen, vil de transducerede celler blive infunderet til patienter.
Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienterne periodisk i op til 15 år.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
6
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Tamil Nadu
-
Vellore, Tamil Nadu, Indien, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år til 45 år (Voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Kunne give informeret samtykke til protokollen godkendt af Institutional Review Board.
- Mandlige forsøgspersoner, der er ≥18 år og <45 år.
- Diagnose af svær hæmofili A (<1 IE/dl faktor VIII-aktivitet).
- Dokumenteret historie med mere end 100 eksponeringer af faktor VIII-behandling.
- Gennemsnit af mindst 3 blødninger, der kræver behandling om året over de foregående tre år, mindst 3 blødninger om året i løbet af de 3 år forud for påbegyndelse af profylakse, eller tegn på ledskade (knæ, albue eller ankel) ved fysisk eller røntgenundersøgelse at være relateret til hæmofili.
- Præstationsstatus (Karnofsky-score) på mindst 70.
- Villig og i stand til at overholde kravene i protokollen.
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese med spontan blødning fra centralnervesystemet inden for de sidste 5 år.
- Betydelig organdysfunktion, som kan forstyrre behandlingens resultat, såsom: -
- Hjerte: Der bør ikke være tegn på signifikant hjertedysfunktion (hvilende venstre ventrikulære ejektionsfraktion på < 50%) og ingen kardiomegali. Der bør ikke være ukontrollerbar hypertension.
- Nyre: Glomerulær Filtration Rate (GFR) < 60 ml/min/1,73m2 som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
- Lever: Der bør ikke være tegn på leverdysfunktion, der er defineret som et serumbilirubin på > 1,5 mg/dl og aspartataminotransferase (AST) / alaninaminotransferase (ALT) > 3X den øvre normalgrænse,
- Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) < 1000/mm3 og blodpladetal < 150.000/μL.
- Lungefunktion med en korrigeret diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) på < 50 % forudsagt
- Anamnese med en FVIII-hæmmer (>0,6 Bethesda-enheder/ml) inklusive mindst 2 målinger over de foregående 5 år eller en hvilken som helst enkelt titer >5 Bethesda-enheder (BU)/ml.
- Tidligere stamcelletransplantation.
- HIV-positiv.
- Bevis på hepatitis B aktiv infektion eller kronisk bærer
- Bevis på kronisk hepatitis C-infektion. Fravær af kronisk infektion vil blive dokumenteret med mindst 2 negative virusbelastninger med mindst 6 måneders mellemrum.
- Diagnose af en anden blødningsforstyrrelse end hæmofili A
- Brug af medicin(er), der kan påvirke hæmostasen (f.eks. aspirin og ikke-cyclooxygenase (COX-2) selektive ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler).
- Anamnese med kræft eller familiære kræftsyndromer
- Enhver tilstand efter den principielle investigator, der vil have en negativ indvirkning på forsøgspersonens evne til sikkert at gennemgå en autolog stamcelletransplantation.
- Enhver grund efter den principielle investigator, der vil have en negativ indvirkning på forsøgspersonens evne til at gennemføre det kliniske forsøg i henhold til forsøgsprotokollen.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Autolog HSCT CD68-ET3-LV genterapi
Autolog genmodificeret stamcelletransplantation fra perifert blod til patienter med svær hæmofili A (FVIII <1%).
|
Auto CD34+PBSC transduceret med en lentiviral vektor, der koder for et nyt koagulationsfaktor VIII-transgen, administreret ved IV-infusion efter konditioneringsregime.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal undersøgelsesdeltagere, der oplever alvorlige bivirkninger (SAE'er) efter behandling gennem 12 uger.
Tidsramme: Procentdel af patienter, der oplever SAE efter 12 ugers behandling
|
Som vurderet ved fysisk undersøgelse, vitale tegn, kliniske laboratorier og FVIII-hæmmerniveauer (Bethesda-assay).
Alvorlig bivirkning (SAE) er en AE, der resulterer i et af følgende udfald: død; Livstruende begivenhed; Nødvendig eller længerevarende indlæggelse; vedvarende eller betydelig handicap/inhabilitet; medfødt anomali.
|
Procentdel af patienter, der oplever SAE efter 12 ugers behandling
|
|
Sværhedsgraden af alvorlige bivirkninger efter administration af CD68-ET3-LV CD34+ som vurderet af NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0.
Tidsramme: Vurdering af sværhedsgraden af SAE gennem 12 uger efter behandling
|
Vurdering af alvorlige uønskede hændelser
|
Vurdering af sværhedsgraden af SAE gennem 12 uger efter behandling
|
|
Varigheden af de alvorlige bivirkninger efter administration af CD68-ET3-LV CD34+.
Tidsramme: Vurdering af varighed af SAE efter 12 ugers behandling
|
Som vurderet ud fra stop- og slutdatoer for SAE'erne
|
Vurdering af varighed af SAE efter 12 ugers behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid til gendannelse af absolut neutrofiltal (ANC).
Tidsramme: Måling af ANC op til 5 år
|
Tid til ANC restitution (den første dag er et neutrofiltal >0,5 x 109/L (>500/µL) tre på hinanden følgende dage) efter busulfan/anti-thymocytglobulinkonditionering og infusion af autologe CD34+ hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC) transduceret med CD68-ET3-LV.
|
Måling af ANC op til 5 år
|
|
Tid til genopretning af blodplader
Tidsramme: Målt på genopretning af blodplader op til 5 år
|
Tid til blodpladegendannelse (den første dag er et trombocyttal > 50.000/µL i tre på hinanden følgende dage uden blodpladetransfusioner i løbet af de foregående 7 dage) efter infusion af autologe CD34+-celler transduceret med CD68-ET3-LV.
|
Målt på genopretning af blodplader op til 5 år
|
|
Anti-human faktor VIII inhibitor titer
Tidsramme: Målt for FVIII-hæmmertiter op til 5 år
|
Vurderet via Bethesda-assay
|
Målt for FVIII-hæmmertiter op til 5 år
|
|
Immunrespons på ET3 målt ved modificeret Bethesda-assay, der inkorporerer ET3i tilsat FVIII-deficient plasma
Tidsramme: Målt af immunrespons på ET3 i op til 5 år
|
Immunrespons på ET3
|
Målt af immunrespons på ET3 i op til 5 år
|
|
Vektorkopiantal af cirkulerende genetisk modificerede celler som bestemt ved real-time Polymerase Chain Reaction (PCR)
Tidsramme: Målt af vektorkopinummer ved PCR op til 5 år
|
Vektorkopinummer bestemt via realtids-PCR
|
Målt af vektorkopinummer ved PCR op til 5 år
|
|
At evaluere FVIII-aktivitet efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) med CD68ET3-LV-transducerede CD34+-celler gennem måling af plasma-FVIII-aktivitetsniveauer.
Tidsramme: Måling af FVIII-aktivitet (assay) op til 5 år
|
Evaluer FVIII aktivitet
|
Måling af FVIII-aktivitet (assay) op til 5 år
|
|
At evaluere virkningen af autolog HSCT med CD68ET3-LV-transducerede CD34+-celler på blødningsfænotype målt ved hyppigheden af blødningsepisoder og brug af koagulationsfaktorkoncentrat (CFC).
Tidsramme: Målt for hyppighed af blødningsepisoder og CFC-forbrug op til 5 år
|
Evaluer virkningen af autolog HSCT med CD68ET3-LV-transducerede CD34+-celler
|
Målt for hyppighed af blødningsepisoder og CFC-forbrug op til 5 år
|
|
At evaluere forholdet mellem FVIII-aktivitetsniveau og indpodning af CD68ET3-LV-modificerede celler.
Tidsramme: Evaluering af forholdet mellem FVIII-aktivitet og engraftment op til 5 år
|
Evaluer korrelation mellem FVIII-aktivitet i %-niveau og indpodning af ANC målt i pr. kubik milliliter (cumm) Blodpladeværdier i pr.
|
Evaluering af forholdet mellem FVIII-aktivitet og engraftment op til 5 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Annualiseret blødningshastighed (ABR) vurderet efter antal blødningsepisoder og i sammenligning med før genterapi.
Tidsramme: Vurdering af årlig blødningsrate (ABR) gennem langtidsopfølgning i op til 15 år
|
At evaluere virkningen af autolog HSCT med CD68-ET3-LV CD34+ på årlig blødningshastighed.
|
Vurdering af årlig blødningsrate (ABR) gennem langtidsopfølgning i op til 15 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
1. april 2022
Primær færdiggørelse (Faktiske)
28. juni 2024
Studieafslutning (Faktiske)
28. juni 2024
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
16. februar 2022
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
3. marts 2022
Først opslået (Faktiske)
4. marts 2022
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
12. juli 2024
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
11. juli 2024
Sidst verificeret
1. juli 2024
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- CSCR-CMC/FVIII LVGT/2018
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
INGEN
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ja
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .