Hematopoëtische stamceltransplantatie Gentherapie voor de behandeling van ernstige hemofilie A
11 juli 2024 bijgewerkt door: Christian Medical College, Vellore, India
Gentherapie voor hemofilie A met een transgen met hoge expressiefactor VIII in autologe hematopoëtische stamcellen
Factor VIII (FVIII) is een groot plasma-glycoproteïne dat deelneemt aan de bloedstolling. Verlies van circulerende FVIII-activiteit als gevolg van mutaties in het F8-gen resulteert in de X-gebonden, recessieve bloedingsaandoening hemofilie A. De klinische presentatie varieert van een mild tot ernstig bloedingsfenotype dat correleert met het residuele plasma FVIII-activiteitsniveau van de patiënt.
De behandeling volgens de huidige stand van de techniek omvat frequente infusie van FVIII-eiwit. Er blijven echter verschillende beperkingen bestaan voor de behandeling van hemofilie A, namelijk 1) toegang tot FVIII-vervangende producten (momenteel wordt <30% van de wereldbevolking adequaat behandeld, toegang is zeer beperkt in India), 2) hoge nalevingslast van behandelingsprotocollen met name bij kinderen 3) de kosten van FVIII-vervangende producten, 4) de ontwikkeling van humorale anti-FVIII-immuunresponsen die de FVIII-activiteit blokkeren en de werkzaamheid van de behandeling beperken en 5) morbiditeit als gevolg van verlammende musculoskeletale aandoeningen bij onvoldoende behandeling. Er zijn verschillende nieuwere hemostasemiddelen in ontwikkeling, maar net als het recombinant stollingsfactorconcentraat (CFC) uit de jaren negentig zullen deze waarschijnlijk ook in India pas over vele jaren beschikbaar komen. Momenteel is orthotope levertransplantatie de enige remedie voor hemofilie A.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
In aanmerking komende proefpersonen ondergaan (Cluster of Differentiation) CD34+ hematopoëtische stamcelverzameling.
Deze cellen zullen ex vivo worden getransduceerd met (Cluster of Differentiation) CD68-ET3 lentivirale vector en vervolgens, na een conditioneringsregime, zullen de getransduceerde cellen worden toegediend aan patiënten.
Na afronding van de studiebehandeling worden patiënten gedurende maximaal 15 jaar periodiek opgevolgd.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
6
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Tamil Nadu
-
Vellore, Tamil Nadu, Indië, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 45 jaar (Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- In staat om geïnformeerde toestemming te geven voor het protocol dat is goedgekeurd door de Institutional Review Board.
- Mannelijke proefpersonen die ≥ 18 jaar en < 45 jaar oud zijn.
- Diagnose van ernstige hemofilie A (<1 IE/dl factor VIII-activiteit).
- Gedocumenteerde geschiedenis van meer dan 100 blootstellingen aan behandeling met factor VIII.
- Gemiddelde van ten minste 3 bloedingen die per jaar behandeld moesten worden gedurende de voorgaande drie jaar, ten minste 3 bloedingen per jaar gedurende de 3 jaar voorafgaand aan de start van de profylaxe, of bewijs van gewrichtsschade (knie, elleboog of enkel) bij lichamelijk of radiografisch onderzoek dacht gerelateerd zijn aan hemofilie.
- Prestatiestatus (Karnofsky-score) van minimaal 70.
- Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het protocol.
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van spontane bloedingen van het centrale zenuwstelsel in de afgelopen 5 jaar.
- Significante orgaandisfunctie die de uitkomst van de therapie zou kunnen verstoren, zoals: -
- Cardiaal: er mag geen bewijs zijn van significante cardiale disfunctie (rustende linkerventrikelejectiefractie van < 50%) en geen cardiomegalie. Er mag geen oncontroleerbare hypertensie zijn.
- Nier: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
- Lever: er mag geen bewijs zijn van leverdisfunctie, gedefinieerd als een serumbilirubine van > 1,5 mg/dl en aspartaat-aminotransferase (AST)/alanine-aminotransferase (ALT) > 3x de bovengrens van normaal,
- Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1000/mm3 en aantal bloedplaatjes < 150.000/μl.
- Longfunctie met een gecorrigeerde diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) van < 50% voorspeld
- Voorgeschiedenis van een FVIII-remmer (>0,6 Bethesda-eenheden/ml) inclusief ten minste 2 metingen in de afgelopen 5 jaar of een enkele titer >5 Bethesda-eenheden (BU)/ml.
- Eerdere stamceltransplantatie.
- Hiv-positief.
- Bewijs van hepatitis B actieve infectie of chronische drager
- Bewijs van chronische hepatitis C-infectie. Afwezigheid van chronische infectie wordt gedocumenteerd met ten minste 2 negatieve virale ladingen met een tussenpoos van ten minste 6 maanden.
- Diagnose van een andere bloedingsstoornis dan hemofilie A
- Gebruik van medicatie(s) die de hemostase kunnen beïnvloeden (bijv. aspirine en niet-cyclo-oxygenase (COX-2) selectieve niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen).
- Geschiedenis van kanker of familiale kankersyndromen
- Elke aandoening naar de mening van de hoofdonderzoeker die een negatieve invloed zal hebben op het vermogen van de proefpersoon om veilig een autologe stamceltransplantatie te ondergaan.
- Elke reden naar de mening van de hoofdonderzoeker die een negatieve invloed heeft op het vermogen van de proefpersoon om de klinische proef volgens het onderzoeksprotocol te voltooien.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Autologe HSCT CD68-ET3-LV gentherapie
Autologe gen-gemodificeerde perifere bloedstamceltransplantatie voor patiënten met ernstige hemofilie A (FVIII <1%).
|
Auto CD34+PBSC getransduceerd met een lentivirale vector die codeert voor een nieuw stollingsfactor VIII-transgen toegediend door IV-infusie na conditioneringsregime.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal studiedeelnemers dat ernstige bijwerkingen (SAE's) ervoer na behandeling gedurende 12 weken.
Tijdsspanne: Percentage patiënten met SAE's na 12 weken behandeling
|
Zoals beoordeeld door lichamelijk onderzoek, vitale functies, klinische laboratoria en FVIII-remmerniveaus (Bethesda-test).
Ernstig ongewenst voorval (SAE) is een AE die resulteert in een van de volgende uitkomsten: overlijden; Levensbedreigende gebeurtenis; Vereiste of langdurige intramurale ziekenhuisopname; aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; aangeboren afwijking.
|
Percentage patiënten met SAE's na 12 weken behandeling
|
|
Ernst van ernstige bijwerkingen na toediening van CD68-ET3-LV CD34+ zoals beoordeeld door NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0.
Tijdsspanne: Beoordeling van de ernst van SAE tot 12 weken na de behandeling
|
Beoordeling van de ernst van ernstige bijwerkingen
|
Beoordeling van de ernst van SAE tot 12 weken na de behandeling
|
|
Duur van de ernstige bijwerkingen na toediening van CD68-ET3-LV CD34+.
Tijdsspanne: Beoordeling van de duur van SAE's na 12 weken behandeling
|
Zoals beoordeeld aan de hand van stop- en einddatums van de SAE's
|
Beoordeling van de duur van SAE's na 12 weken behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd tot herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC).
Tijdsspanne: Meting van ANC tot 5 jaar
|
Tijd tot ANC-herstel (de eerste dag is een aantal neutrofielen >0,5 x 109/l (>500/µl) op drie opeenvolgende dagen) na conditionering met busulfan/antithymocytenglobuline en infusie van autologe CD34+ hematopoëtische stam- en progenitorcellen (HSPC) getransduceerd met CD68-ET3-LV.
|
Meting van ANC tot 5 jaar
|
|
Tijd tot herstel van bloedplaatjes
Tijdsspanne: Gemeten van herstel van bloedplaatjes tot 5 jaar
|
Tijd tot herstel van bloedplaatjes (de eerste dag is het aantal bloedplaatjes > 50.000/µL op drie opeenvolgende dagen zonder bloedplaatjestransfusies gedurende de voorgaande 7 dagen) na infusie van autologe CD34+-cellen getransduceerd met CD68-ET3-LV.
|
Gemeten van herstel van bloedplaatjes tot 5 jaar
|
|
Anti-menselijke factor VIII-remmertiter
Tijdsspanne: Gemeten van FVIII-remmertiter tot 5 jaar
|
Beoordeeld via Bethesda-assay
|
Gemeten van FVIII-remmertiter tot 5 jaar
|
|
Immuunrespons op ET3 zoals gemeten met gemodificeerde Bethesda-assay waarin ET3i is toegevoegd aan FVIII-deficiënt plasma
Tijdsspanne: Gemeten van de immuunrespons op ET3 gedurende maximaal 5 jaar
|
Immuunrespons op ET3
|
Gemeten van de immuunrespons op ET3 gedurende maximaal 5 jaar
|
|
Aantal vectorkopieën van circulerende genetisch gemodificeerde cellen zoals bepaald door real-time polymerasekettingreactie (PCR)
Tijdsspanne: Gemeten van het aantal vectorkopieën door middel van PCR tot 5 jaar
|
Aantal vectorkopieën bepaald via real-time PCR
|
Gemeten van het aantal vectorkopieën door middel van PCR tot 5 jaar
|
|
Om FVIII-activiteit te evalueren na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met CD68ET3-LV getransduceerde CD34+-cellen door meting van plasma FVIII-activiteitsniveaus.
Tijdsspanne: Meting van FVIII-activiteit (assay) tot 5 jaar
|
Evalueer FVIII-activiteit
|
Meting van FVIII-activiteit (assay) tot 5 jaar
|
|
Evalueren van de impact van autologe HSCT met CD68ET3-LV getransduceerde CD34+-cellen op bloedingsfenotype zoals gemeten aan de hand van de frequentie van bloedingsepisodes en het gebruik van stollingsfactorconcentraat (CFC).
Tijdsspanne: Gemeten naar frequentie van bloedingsepisoden en CFC-gebruik tot 5 jaar
|
Evalueer de impact van autologe HSCT met CD68ET3-LV getransduceerde CD34+ cellen
|
Gemeten naar frequentie van bloedingsepisoden en CFC-gebruik tot 5 jaar
|
|
Om de relatie tussen FVIII-activiteitsniveau en enting van CD68ET3-LV-gemodificeerde cellen te evalueren.
Tijdsspanne: Evaluatie van de relatie tussen FVIII-activiteit en enting tot 5 jaar
|
Evalueer de correlatie tussen FVIII-activiteit in %-niveau en enting van ANC gemeten in per kubieke milliliter (cumm) Bloedplaatjeswaarden in per cumm
|
Evaluatie van de relatie tussen FVIII-activiteit en enting tot 5 jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Geannualiseerd bloedingspercentage (ABR) beoordeeld aan de hand van het aantal bloedingsepisoden en in vergelijking met vóór gentherapie.
Tijdsspanne: Beoordeling van het aantal bloedingen op jaarbasis (ABR) door middel van langdurige follow-up tot 15 jaar
|
Om de impact van autologe HSCT met CD68-ET3-LV CD34+ op het bloedingspercentage op jaarbasis te evalueren.
|
Beoordeling van het aantal bloedingen op jaarbasis (ABR) door middel van langdurige follow-up tot 15 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 april 2022
Primaire voltooiing (Werkelijk)
28 juni 2024
Studie voltooiing (Werkelijk)
28 juni 2024
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
16 februari 2022
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
3 maart 2022
Eerst geplaatst (Werkelijk)
4 maart 2022
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
12 juli 2024
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
11 juli 2024
Laatst geverifieerd
1 juli 2024
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- CSCR-CMC/FVIII LVGT/2018
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Ja
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .