Thérapie génique par greffe de cellules souches hématopoïétiques pour le traitement de l'hémophilie A sévère
11 juillet 2024 mis à jour par: Christian Medical College, Vellore, India
Thérapie génique pour l'hémophilie A avec un transgène du facteur VIII à haute expression dans des cellules souches hématopoïétiques autologues
Le facteur VIII (FVIII) est une grande glycoprotéine plasmatique qui participe à la coagulation sanguine. La perte de l'activité du FVIII circulant due à des mutations au sein du gène F8 entraîne l'hémophilie A, trouble hémorragique récessif lié à l'X. La présentation clinique varie d'un phénotype hémorragique léger à sévère qui est en corrélation avec le niveau d'activité plasmatique résiduelle du FVIII du patient.
Le traitement de pointe actuel implique une perfusion fréquente de protéine FVIII. Cependant, plusieurs limites demeurent au traitement de l'hémophilie A, qui sont 1) l'accès aux produits de remplacement du FVIII (actuellement < 30 % de la population mondiale est traitée de manière adéquate, l'accès est très restreint en Inde), 2) le fardeau élevé de la conformité aux protocoles de traitement en particulier chez les enfants 3) le coût des produits de remplacement du FVIII, 4) le développement de réponses immunitaires humorales anti-FVIII qui bloquent l'activité du FVIII et limitent l'efficacité du traitement et 5) la morbidité due à une maladie musculo-squelettique invalidante en cas de traitement inadéquat. Plusieurs nouveaux agents d'hémostase sont en cours de développement, mais comme le concentré de facteur de coagulation (CFC) recombinant des années 1990, ils ne seront probablement pas disponibles en Inde avant de nombreuses années. Actuellement, le seul remède contre l'hémophilie A est la transplantation hépatique orthotopique.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Description détaillée
Les sujets éligibles subiront (Cluster de différenciation) une collecte de cellules souches hématopoïétiques CD34 +.
Ces cellules seront transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral CD68-ET3 (Cluster de différenciation) et ensuite, après un régime de conditionnement, les cellules transduites seront perfusées aux patients.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement jusqu'à 15 ans.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
6
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Tamil Nadu
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Vellore, Tamil Nadu, Inde, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 45 ans (Adulte)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Capable de fournir un consentement éclairé pour le protocole approuvé par le Comité d'examen institutionnel.
- Sujets masculins âgés de ≥ 18 ans et < 45 ans.
- Diagnostic d'hémophilie A sévère (<1 UI/dl d'activité du facteur VIII).
- Antécédents documentés de plus de 100 expositions au traitement par le facteur VIII.
- Moyenne d'au moins 3 saignements nécessitant un traitement par an au cours des trois années précédentes, au moins 3 saignements par an au cours des 3 années précédant le début de la prophylaxie, ou signes de lésions articulaires (genou, coude ou cheville) à l'examen physique ou radiographique pensé être lié à l'hémophilie.
- Statut de performance (score de Karnofsky) d'au moins 70.
- Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole.
Critère d'exclusion:
- Antécédents d'hémorragie spontanée du système nerveux central au cours des 5 dernières années.
- Dysfonctionnement organique important pouvant interférer avec le résultat du traitement, tel que : -
- Cardiaque : Il ne doit y avoir aucun signe de dysfonctionnement cardiaque significatif (fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos < 50 %) et aucune cardiomégalie. Il ne devrait pas y avoir d'hypertension incontrôlable.
- Rénal : Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/1,73 m2 tel que calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
- Hépatique : il ne doit y avoir aucun signe de dysfonctionnement hépatique défini par une bilirubine sérique > 1,5 mg/dl et une aspartate amino transférase (AST) / alanine amino transférase (ALT) > 3 X la limite supérieure de la normale,
- Hématologique : Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1 000/mm3 et numération plaquettaire < 150 000/μL.
- Fonction pulmonaire avec une capacité de diffusion pulmonaire corrigée pour le monoxyde de carbone (DLCO) < 50 % prévue
- Antécédents d'un inhibiteur du FVIII (>0,6 unités Bethesda/ml) comprenant au moins 2 mesures au cours des 5 années précédentes ou tout titre unique > 5 unités Bethesda (UB)/ml.
- Greffe antérieure de cellules souches.
- Séropositif.
- Preuve d'infection active par l'hépatite B ou de porteur chronique
- Preuve d'infection chronique par l'hépatite C. L'absence d'infection chronique sera documentée avec au moins 2 charges virales négatives à au moins 6 mois d'intervalle.
- Diagnostic d'un trouble de la coagulation autre que l'hémophilie A
- Utilisation de médicaments pouvant affecter l'hémostase (par ex. aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens sélectifs non cyclooxygénases (COX-2).
- Antécédents de cancer ou de syndromes cancéreux familiaux
- Toute condition, de l'avis de l'investigateur principal, qui aura un impact négatif sur la capacité du sujet à subir en toute sécurité une greffe de cellules souches autologues.
- Toute raison de l'avis de l'investigateur principal qui aura un impact négatif sur la capacité du sujet à terminer l'essai clinique conformément au protocole d'essai.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie génique autologue HSCT CD68-ET3-LV
Transplantation autologue de cellules souches du sang périphérique génétiquement modifiées pour les patients atteints d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %).
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Auto CD34 + PBSC transduit avec un vecteur lentiviral codant pour un nouveau transgène du facteur VIII de coagulation administré par perfusion IV après un régime de conditionnement.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants à l'étude ayant subi des événements indésirables graves (EIG) après le traitement pendant 12 semaines.
Délai: Pourcentage de patients présentant des EIG après 12 semaines de traitement
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Tel qu'évalué par l'examen physique, les signes vitaux, les laboratoires cliniques et les niveaux d'inhibiteurs du FVIII (dosage Bethesda).
Un événement indésirable grave (EIG) est un EI entraînant l'un des résultats suivants : décès ; Événement menaçant le pronostic vital ; Hospitalisation requise ou prolongée en milieu hospitalier ; invalidité/incapacité persistante ou importante; anomalie congénitale.
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Pourcentage de patients présentant des EIG après 12 semaines de traitement
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Gravité des événements indésirables graves suite à l'administration de CD68-ET3-LV CD34+ telle qu'évaluée par les Critères communs de toxicité du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) Version 5.0.
Délai: Évaluation de la gravité de l'EIG pendant 12 semaines après le traitement
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Évaluation de la gravité des événements indésirables graves
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Évaluation de la gravité de l'EIG pendant 12 semaines après le traitement
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Durée des événements indésirables graves suite à l'administration de CD68-ET3-LV CD34+.
Délai: Évaluation de la durée des EIG après 12 semaines de traitement
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Tel qu'évalué par les dates d'arrêt et de fin des EIG
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Évaluation de la durée des EIG après 12 semaines de traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Temps de récupération du nombre absolu de neutrophiles (ANC).
Délai: Mesure de l'ANC jusqu'à 5 ans
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Délai de récupération de l'ANC (le premier jour où le nombre de neutrophiles est > 0,5 x 109/L (> 500/µL) sur trois jours consécutifs) après le conditionnement par busulfan/globuline anti-thymocyte et la perfusion de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ autologues (HSPC) transduit avec CD68-ET3-LV.
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Mesure de l'ANC jusqu'à 5 ans
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Temps de récupération des plaquettes
Délai: Mesure de la récupération plaquettaire jusqu'à 5 ans
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Délai de récupération plaquettaire (le premier jour où le nombre de plaquettes est > 50 000/µL pendant trois jours consécutifs sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours précédents) après la perfusion de cellules CD34+ autologues transduites avec CD68-ET3-LV.
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Mesure de la récupération plaquettaire jusqu'à 5 ans
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Titre d'inhibiteur anti-facteur VIII humain
Délai: Mesure du titre d'inhibiteur du FVIII jusqu'à 5 ans
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Évalué via le test Bethesda
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Mesure du titre d'inhibiteur du FVIII jusqu'à 5 ans
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Réponse immunitaire à l'ET3 mesurée par le test Bethesda modifié incorporant l'ET3i dopé dans du plasma déficient en FVIII
Délai: Mesuré de la réponse immunitaire à ET3 jusqu'à 5 ans
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Réponse immunitaire à ET3
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Mesuré de la réponse immunitaire à ET3 jusqu'à 5 ans
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Nombre de copies vectorielles de cellules génétiquement modifiées circulantes, tel que déterminé par la réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel
Délai: Mesuré du nombre de copies vectorielles par PCR jusqu'à 5 ans
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Nombre de copies vectorielles déterminé par PCR en temps réel
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Mesuré du nombre de copies vectorielles par PCR jusqu'à 5 ans
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Évaluer l'activité du FVIII après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH) avec des cellules CD34+ transduites par CD68ET3-LV en mesurant les niveaux d'activité du FVIII plasmatique.
Délai: Mesure de l'activité du FVIII (dosage) jusqu'à 5 ans
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Évaluer l'activité du FVIII
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Mesure de l'activité du FVIII (dosage) jusqu'à 5 ans
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Évaluer l'impact de la GCSH autologue avec des cellules CD34+ transduites par CD68ET3-LV sur le phénotype hémorragique, tel que mesuré par la fréquence des épisodes hémorragiques et l'utilisation du concentré de facteur de coagulation (CFC).
Délai: Mesure de la fréquence des épisodes hémorragiques et de l'utilisation des CFC jusqu'à 5 ans
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Évaluer l'impact de la GCSH autologue avec des cellules CD34+ transduites par CD68ET3-LV
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Mesure de la fréquence des épisodes hémorragiques et de l'utilisation des CFC jusqu'à 5 ans
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Évaluer la relation entre le niveau d'activité du FVIII et la greffe de cellules modifiées par CD68ET3-LV.
Délai: Évaluation de la relation entre l'activité du FVIII et la prise de greffe jusqu'à 5 ans
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Évaluer la corrélation entre l'activité du FVIII en % et la prise de greffe d'ANC mesurée en millilitre cube (cumm) Valeurs des plaquettes en per cumm
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Évaluation de la relation entre l'activité du FVIII et la prise de greffe jusqu'à 5 ans
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de saignement annualisé (ABR) évalué par le nombre d'épisodes hémorragiques et par rapport à avant la thérapie génique.
Délai: Évaluation du taux de saignement annualisé (ABR) grâce à un suivi à long terme jusqu'à 15 ans
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Évaluer l'impact de la GCSH autologue avec CD68-ET3-LV CD34+ sur le taux de saignement annualisé.
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Évaluation du taux de saignement annualisé (ABR) grâce à un suivi à long terme jusqu'à 15 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 avril 2022
Achèvement primaire (Réel)
28 juin 2024
Achèvement de l'étude (Réel)
28 juin 2024
Dates d'inscription aux études
Première soumission
16 février 2022
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
3 mars 2022
Première publication (Réel)
4 mars 2022
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
12 juillet 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
11 juillet 2024
Dernière vérification
1 juillet 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CSCR-CMC/FVIII LVGT/2018
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Oui
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