Генная терапия трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для лечения тяжелой гемофилии А
11 июля 2024 г. обновлено: Christian Medical College, Vellore, India
Генная терапия гемофилии А с помощью трансгена фактора VIII с высокой экспрессией в аутологичных гемопоэтических стволовых клетках
Фактор VIII (FVIII) представляет собой крупный гликопротеин плазмы, участвующий в свертывании крови. Потеря циркулирующей активности FVIII из-за мутаций в гене F8 приводит к Х-сцепленному рецессивному нарушению свертываемости крови гемофилии А. Клинические проявления варьируют от легкого до тяжелого фенотипа кровотечения, который коррелирует с уровнем остаточной активности FVIII в плазме пациента.
Современное лечение включает в себя частые инфузии белка FVIII. Тем не менее, в лечении гемофилии А остается несколько ограничений, а именно: 1) доступ к препаратам, заменяющим фактор VIII (в настоящее время адекватное лечение получают <30% населения мира, доступ в Индии сильно ограничен), 2) высокое бремя соблюдения протоколов лечения особенно у детей 3) расходы на продукты, замещающие FVIII, 4) развитие гуморальных иммунных ответов против FVIII, которые блокируют активность FVIII и ограничивают эффективность лечения, и 5) заболеваемость из-за калечащих заболеваний опорно-двигательного аппарата при неадекватном лечении. Разрабатываются несколько новых гемостатических агентов, но, как и рекомбинантный концентрат фактора свертывания крови (CFC) 1990-х годов, они также вряд ли будут доступны в Индии в течение многих лет. В настоящее время единственным методом лечения гемофилии А является ортотопическая трансплантация печени.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Подробное описание
Подходящие субъекты пройдут (Кластер дифференцировки) сбор CD34 + гемопоэтических стволовых клеток.
Эти клетки будут трансдуцированы ex vivo лентивирусным вектором (кластер дифференцировки) CD68-ET3, а затем, следуя режиму кондиционирования, трансдуцированные клетки будут влиты пациентам.
После завершения исследуемого лечения пациенты периодически наблюдаются на срок до 15 лет.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
6
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Tamil Nadu
-
Vellore, Tamil Nadu, Индия, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 45 лет (Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Способен дать информированное согласие на протокол, утвержденный Институциональным наблюдательным советом.
- Субъекты мужского пола в возрасте ≥18 лет и <45 лет.
- Диагноз тяжелой гемофилии А (активность фактора VIII <1 МЕ/дл).
- Задокументированная история более 100 случаев лечения фактором VIII.
- В среднем не менее 3 кровотечений, требующих лечения, в год в течение предыдущих трех лет, не менее 3 кровотечений в год в течение 3 лет, предшествующих началу профилактики, или признаки повреждения суставов (коленных, локтевых или голеностопных) при физикальном или рентгенологическом исследовании иметь отношение к гемофилии.
- Состояние работоспособности (по шкале Карновского) не менее 70.
- Желающие и способные соблюдать требования протокола.
Критерий исключения:
- Спонтанные кровотечения из центральной нервной системы в анамнезе в течение последних 5 лет.
- Значительная органная дисфункция, которая может повлиять на исход терапии, например:
- Сердечная недостаточность: не должно быть признаков значительной сердечной дисфункции (фракция выброса левого желудочка в покое <50%) и кардиомегалии. Не должно быть неконтролируемой гипертонии.
- Почки: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2 как рассчитано с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
- Печень: не должно быть признаков печеночной дисфункции, которая определяется как билирубин в сыворотке > 1,5 мг/дл и аспартатаминотрансфераза (АСТ) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 3 раза выше верхней границы нормы,
- Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 1000/мм3 и количество тромбоцитов < 150 000/мкл.
- Легочная функция с скорректированной диффузионной способностью легких для монооксида углерода (DLCO) < 50% от должного
- Ингибитор FVIII в анамнезе (>0,6 единиц Бетесда/мл), включая как минимум 2 измерения за предшествующие 5 лет или любой единичный титр >5 единиц Бетесда (ЕБ)/мл.
- Предыдущая трансплантация стволовых клеток.
- ВИЧ положительный.
- Доказательства активной инфекции гепатита В или хронического носительства
- Признаки хронического гепатита С. Отсутствие хронической инфекции будет подтверждено как минимум двумя отрицательными вирусными нагрузками с интервалом не менее 6 месяцев.
- Диагностика нарушения свертываемости крови, отличного от гемофилии А
- Использование лекарств, которые могут повлиять на гемостаз (например, аспирин и нециклооксигеназу (ЦОГ-2) селективные нестероидные противовоспалительные препараты).
- Рак в анамнезе или семейные раковые синдромы
- Любое состояние, по мнению главного исследователя, которое негативно повлияет на способность субъекта безопасно пройти трансплантацию аутологичных стволовых клеток.
- Любая причина, по мнению главного исследователя, которая негативно повлияет на способность субъекта завершить клиническое исследование в соответствии с протоколом исследования.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Аутологичная генная терапия ТГСК CD68-ET3-LV
Трансплантация аутологичных генно-модифицированных стволовых клеток периферической крови пациентам с тяжелой формой гемофилии А (FVIII <1%).
|
Ауто CD34+PBSC, трансдуцированные лентивирусным вектором, кодирующим новый трансген фактора свертывания крови VIII, вводимый путем внутривенной инфузии после режима кондиционирования.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников исследования, у которых возникли серьезные нежелательные явления (СНЯ) после лечения в течение 12 недель.
Временное ограничение: Процент пациентов, перенесших СНЯ после 12 недель лечения
|
По оценке физического осмотра, основных показателей жизнедеятельности, клинических лабораторных исследований и уровня ингибитора FVIII (анализ Bethesda).
Серьезное нежелательное явление (СНЯ) — это НЯ, приводящее к любому из следующих исходов: смерть; Опасное для жизни событие; Требуемая или длительная стационарная госпитализация; постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия.
|
Процент пациентов, перенесших СНЯ после 12 недель лечения
|
|
Тяжесть серьезных нежелательных явлений после введения CD68-ET3-LV CD34+ по оценке Общих критериев токсичности NCI для нежелательных явлений (CTCAE), версия 5.0.
Временное ограничение: Оценка тяжести СНЯ через 12 недель после лечения
|
Оценка тяжести серьезных нежелательных явлений
|
Оценка тяжести СНЯ через 12 недель после лечения
|
|
Продолжительность серьезных нежелательных явлений после введения CD68-ET3-LV CD34+.
Временное ограничение: Оценка продолжительности СНЯ после 12 недель лечения
|
Согласно оценке по датам остановки и окончания СНЯ
|
Оценка продолжительности СНЯ после 12 недель лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время до восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АНЧ).
Временное ограничение: Измерение ANC до 5 лет
|
Время до восстановления АНК (в первый день количество нейтрофилов >0,5 x 109/л (>500/мкл) в течение трех дней подряд) после кондиционирования бусульфаном/антитимоцитарным глобулином и инфузии аутологичных CD34+ гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников (HSPC) трансдуцированный CD68-ET3-LV.
|
Измерение ANC до 5 лет
|
|
Время восстановления тромбоцитов
Временное ограничение: Измерение восстановления тромбоцитов до 5 лет
|
Время до восстановления тромбоцитов (в первый день количество тромбоцитов > 50 000/мкл в течение трех дней подряд без трансфузий тромбоцитов в течение предыдущих 7 дней) после инфузии аутологичных клеток CD34+, трансдуцированных CD68-ET3-LV.
|
Измерение восстановления тромбоцитов до 5 лет
|
|
Титр ингибитора человеческого фактора VIII
Временное ограничение: Измерение титра ингибитора FVIII до 5 лет
|
Оценено с помощью анализа Bethesda
|
Измерение титра ингибитора FVIII до 5 лет
|
|
Иммунный ответ на ET3, измеренный с помощью модифицированного анализа Bethesda, включающего ET3i, добавленный в плазму с дефицитом FVIII
Временное ограничение: Измерение иммунного ответа на ET3 на срок до 5 лет.
|
Иммунный ответ на ET3
|
Измерение иммунного ответа на ET3 на срок до 5 лет.
|
|
Число копий вектора циркулирующих генетически модифицированных клеток, определенное с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени.
Временное ограничение: Количество копий вектора измеряется методом ПЦР в возрасте до 5 лет.
|
Количество копий вектора, определенное с помощью ПЦР в реальном времени
|
Количество копий вектора измеряется методом ПЦР в возрасте до 5 лет.
|
|
Оценить активность FVIII после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) с трансдуцированными CD34+ клетками CD68ET3-LV путем измерения уровней активности FVIII в плазме.
Временное ограничение: Измерение активности FVIII (анализ) до 5 лет
|
Оценить активность FVIII
|
Измерение активности FVIII (анализ) до 5 лет
|
|
Оценить влияние аутологичной ТГСК с трансдуцированными CD68ET3-LV клетками CD34+ на фенотип кровотечения, измеряемый частотой эпизодов кровотечения и использованием концентрата фактора свертывания крови (CFC).
Временное ограничение: Измерение частоты эпизодов кровотечения и использования ХФУ до 5 лет.
|
Оцените влияние аутологичной ТГСК с трансдуцированными CD34+ клетками CD68ET3-LV.
|
Измерение частоты эпизодов кровотечения и использования ХФУ до 5 лет.
|
|
Оценить взаимосвязь между уровнем активности FVIII и приживлением модифицированных клеток CD68ET3-LV.
Временное ограничение: Оценка взаимосвязи между активностью FVIII и приживлением трансплантата до 5 лет
|
Оцените корреляцию между активностью FVIII в % и приживлением АНК, измеренным в кубических миллилитрах (кум3) Значения тромбоцитов в кубических миллилитрах
|
Оценка взаимосвязи между активностью FVIII и приживлением трансплантата до 5 лет
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Годовая скорость кровотечения (ABR), оцениваемая по количеству эпизодов кровотечения и по сравнению с периодом до генной терапии.
Временное ограничение: Оценка годовой частоты кровотечений (ABR) при длительном наблюдении до 15 лет.
|
Оценить влияние аутологичной ТГСК с CD68-ET3-LV CD34+ на годовую частоту кровотечений.
|
Оценка годовой частоты кровотечений (ABR) при длительном наблюдении до 15 лет.
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Следователи
- Главный следователь: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 апреля 2022 г.
Первичное завершение (Действительный)
28 июня 2024 г.
Завершение исследования (Действительный)
28 июня 2024 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
16 февраля 2022 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
3 марта 2022 г.
Первый опубликованный (Действительный)
4 марта 2022 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
12 июля 2024 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
11 июля 2024 г.
Последняя проверка
1 июля 2024 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CSCR-CMC/FVIII LVGT/2018
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Да
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .