급성 신장 손상-만성 신장 질환 연속체 예방에 대한 탈메틸화제 아자시티딘

급성 신장 손상(AKI)은 최근 몇 년 동안 전 세계적으로 증가하고 있으며 만성 신장 질환(CKD)의 주요 위험 요소입니다. AKI의 에피소드는 장단기 이환율과 사망률의 상당한 위험과 관련이 있을 뿐만 아니라 환자, 사회 및 의료 시스템에 엄청난 부담이 됩니다. AKI, 급성 신장 질환(AKD) 및 CKD는 연속체를 형성하여 효과적인 치료가 적용되지 않으면 초기 신장 손상이 진행 중인 신장 손상 및 결국 말기 신장 질환으로 이어집니다. 그럼에도 불구하고 AKI 및 후속 CKD 치료에 대해 임상적으로 승인된 유용한 약물 요법은 없습니다. 현재 관리는 AKI를 예방하기 위한 위험 요인을 피하고 AKI 진단 후 지지 요법에만 집중할 수 있습니다.

섬유아세포와 발달 기원을 공유하는 혈관주위세포는 미세혈관과 접촉하는 콜라겐 생성 세포입니다. 연구자들의 이전 연구에서는 혈관주위세포가 흉터를 생성하는 근섬유아세포의 주요 세포 공급원임을 확인했습니다. 또한, 조사관은 AKI-CKD 연속체의 다른 단계에서 발생하는 혈관주위세포의 전사체 분석에서 상당한 후생유전학적 변형이 발생한다는 것을 입증했습니다. 이러한 후생유전학적 기억은 혈관주위세포가 활성화된 상태에서 증식성 및 전섬유화 표현형을 획득하고 비활성화된 상태로 지속되게 했습니다. 연구자들은 AKI 후 TGF-b1에 의해 Ybx2 유전자의 메틸화와 αSMA의 다른 4개의 억제 유전자가 유도됨을 발견했습니다. 아자시티딘에 의한 탈메틸화는 aPericytes의 미세혈관 안정화 기능을 회복하고, iPericytes의 profibrotic 속성을 역전시키고, AKI-CKD 전환을 방지하고, 두 번째 adenine-AKI에 의해 유도된 섬유화를 약화시켰습니다. 결과적으로, 아자시티딘은 탈메틸화 효과에 의해 AKI-CKD 연속체를 예방하는 잠재적인 치료제입니다.

아자시티딘은 성인 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)과 유럽연합(EU)에서 승인되었으며, 집중 치료 요법의 대상자가 아닌 고령 급성 골수성 백혈병 환자에게 특히 권장되는 최전선 치료입니다. 아자시티딘은 유방암이나 폐암과 같은 다른 악성 종양의 임상 시험에 사용됩니다. 아자시티딘의 용량은 이전 연구에 따라 계산되며 화학 요법 용량보다 낮습니다. 저용량 아자시티딘은 탈메틸화 효과가 있고 세포독성이 적습니다.

CSA-AKI는 ICU에서 AKI의 두 번째로 흔한 원인입니다. 우리 병원에서 심장 수술을 받은 환자의 8.2%는 KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes) 기준 2단계 또는 3단계로 정의되는 중증 AKI를 가졌습니다. 따라서 연구자들은 CSA-AKI를 모집하기 위해 이중 맹검 무작위 대조 시험(RCT)을 시작할 계획입니다. 환자. 환자는 아자시티딘군과 위약군으로 나뉩니다. 아자시티딘 그룹의 환자는 AKI가 진단되면 일주일에 3회 저용량 아자시티딘을 투여받게 됩니다. 그 후 조사관은 3개월마다 신장 기능과 소변 단백질을 추적할 것입니다. 1차 복합 결과에는 추정된 GFR의 최소 50% 감소, 1000mg/g 이상의 UPCR(뇨 단백질-크레아티닌 비율) 증가 및 말기 신장 질환(ESRD)의 발생이 포함됩니다. 이차 결과는 전반적인 사망률입니다. 결과에서 AKI-CKD 연속체 예방에 대한 아자시티딘의 이점이 입증된 경우 조사자는 AKI 후 치료의 전략과 지침을 최적화할 수 있으며 CKD 및 ESRD의 발생률이 감소할 것입니다.