Demethyleringsmiddel Azacitidine ter voorkoming van acute nierbeschadiging-chronische nierziekte continuüm

Acuut nierletsel (AKI) neemt de laatste jaren wereldwijd toe en is een belangrijke risicofactor voor chronische nierziekte (CKD). Een episode van AKI wordt niet alleen geassocieerd met een aanzienlijk risico op morbiditeit en mortaliteit op korte en lange termijn, maar vormt ook een enorme belasting voor patiënten, de samenleving en het gezondheidszorgsysteem. AKI, acute nierziekte (AKD) en CKD vormen een continuüm waarbij initiële nierbeschadiging leidt tot aanhoudende nierbeschadiging en uiteindelijk nierziekte in het eindstadium als er geen effectieve behandeling wordt toegepast. Desalniettemin zijn er geen bruikbare farmacotherapieën klinisch goedgekeurd voor de behandeling van AKI en daaropvolgende CKD. Het huidige management kan zich alleen richten op het vermijden van risicofactoren om AKI te voorkomen en op ondersteunende zorg na de diagnose van AKI.

Pericytes, die hun ontwikkelingsoorsprong delen met fibroblasten, zijn de collageenproducerende cellen die in contact komen met de microvasculaire. Eerdere studies van de onderzoekers hebben bevestigd dat pericyten de primaire celbron zijn van littekenproducerende myofibroblasten. Bovendien hadden de onderzoekers aangetoond dat significante epigenetische modificatie in transcriptoomanalyse van pericyten zich ontwikkelt in verschillende stadia van het AKI-CKD-continuüm. Dit epigenetische geheugen zorgde ervoor dat pericytes proliferatieve en pro-fibrotische fenotypes in geactiveerde status kregen en in geïnactiveerde status bleven bestaan. De onderzoekers ontdekten dat methylering van het Ybx2-gen en vier andere repressorgenen van αSMA werden geïnduceerd door TGF-b1 na AKI. Demethylering door azacitidine herstelde de microvasculaire stabiliserende functie van aPericytes, keerde de profibrotische eigenschap van iPericytes om, voorkwam AKI-CKD-overgang en verzwakte fibrogenese geïnduceerd door een tweede adenine-AKI. Als gevolg hiervan is azacitidine een potentieel therapeutisch middel om AKI-CKD-continuüm te voorkomen door zijn demethylerende effect.

Azacitidine is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en de Europese Unie voor de behandeling van volwassen acute myeloïde leukemie (AML), in het bijzonder aanbevolen eerstelijnsbehandeling voor oudere patiënten met acute myeloïde leukemie die geen kandidaat zijn voor intensieve behandelingsregimes. Azacitidine wordt gebruikt in klinische onderzoeken naar andere maligniteiten zoals borstkanker of longkanker. Dosering van azacitidine wordt berekend volgens eerdere studie en is lager dan chemotherapeutische dosis. Een lage dosis azacitidine heeft een demethyleringseffect en minder cytotoxiciteit.

CSA-AKI is de tweede meest voorkomende oorzaak van AKI op de IC. 8,2% van de patiënten na een hartoperatie in ons ziekenhuis had ernstige AKI gedefinieerd als Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria stadium 2 of 3. Daarom zijn de onderzoekers van plan een dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) te starten om CSA-AKI te rekruteren patiënten. De patiënten zullen worden verdeeld in een azacitidinegroep en een placebogroep. Patiënten in de azacitidinegroep krijgen drie doses azacitidine in een lage dosis in één week wanneer AKI wordt gediagnosticeerd. Daarna volgen de onderzoekers elke drie maanden hun nierfunctie en urine-eiwit op. Primaire samengestelde uitkomsten omvatten een afname van ten minste 50% in de geschatte GFR, een toename van de eiwit-creatinine-ratio (UPCR) in de urine van meer dan 1000 mg/g, en de ontwikkeling van nierziekte in het eindstadium (ESRD). Secundaire uitkomst is de algehele mortaliteit. Als de resultaten het voordeel van azacitidine op de preventie van AKI-CKD-continuüm aantonen, kunnen de onderzoekers de strategieën en richtlijnen voor post-AKI-zorg optimaliseren en zal de incidentie van CKD en ESRD afnemen.