Czynnik demetylujący Azacytydyna w zapobieganiu ostremu urazowi nerek i przewlekłej chorobie nerek Continuum

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) wzrasta na całym świecie w ostatnich latach i jest głównym czynnikiem ryzyka przewlekłej choroby nerek (CKD). Epizod AKI wiąże się nie tylko ze znacznym ryzykiem krótko- i długoterminowej zachorowalności i śmiertelności, ale także ogromnym obciążeniem dla pacjentów, społeczeństwa i systemu opieki zdrowotnej. AKI, ostra choroba nerek (AKD) i przewlekła choroba nerek tworzą kontinuum, w którym początkowe uszkodzenie nerek prowadzi do trwałego uszkodzenia nerek i ostatecznie do schyłkowej niewydolności nerek, jeśli nie stosuje się skutecznego leczenia. Niemniej jednak nie ma użytecznych farmakoterapii zatwierdzonych klinicznie do leczenia AKI i późniejszej CKD. Obecne postępowanie może skupiać się jedynie na unikaniu czynników ryzyka w celu zapobiegania AKI i leczeniu podtrzymującym po rozpoznaniu AKI.

Perycyty, mające wspólne pochodzenie rozwojowe z fibroblastami, są komórkami produkującymi kolagen, które mają kontakt z mikronaczyniami. Wcześniejsze badania badaczy potwierdziły, że perycyty są głównym źródłem komórek miofibroblastów wytwarzających blizny. Ponadto badacze wykazali, że istotna modyfikacja epigenetyczna w analizie transkryptomu perycytów rozwija się na różnych etapach kontinuum AKI-CKD. Ta pamięć epigenetyczna sprawiła, że ​​perycyty uzyskują fenotypy proliferacyjne i profibrotyczne w stanie aktywowanym i utrzymują się w stanie inaktywowanym. Badacze stwierdzili, że metylacja genu Ybx2 i pozostałych czterech genów represorowych αSMA była indukowana przez TGF-b1 po AKI. Demetylacja przez azacytydynę przywróciła funkcję stabilizującą mikronaczynia perycytów, odwróciła właściwości profibrotyczne iperycytów, zapobiegła przejściu AKI-CKD i osłabiła fibrogenezę indukowaną przez drugą adeninę-AKI. W rezultacie azacytydyna jest potencjalnym środkiem terapeutycznym do zapobiegania kontinuum AKI-CKD poprzez swoje działanie demetylujące.

Azacytydyna została zatwierdzona przez Agencję ds. Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych oraz Unię Europejską do leczenia ostrej białaczki szpikowej dorosłych (AML), szczególnie zalecana jako leczenie pierwszego rzutu u starszych pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy nie są kandydatami do intensywnych schematów leczenia. Azacytydyna jest stosowana w badaniach klinicznych innych nowotworów złośliwych, takich jak rak piersi czy rak płuc. Dawka azacytydyny została obliczona zgodnie z wcześniejszymi badaniami i jest mniejsza niż dawka chemioterapeutyczna. Niska dawka azacytydyny ma działanie demetylujące i mniejszą cytotoksyczność.

CSA-AKI jest drugą najczęstszą przyczyną AKI na OIT. 8,2% pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych w naszym szpitalu miało ciężką AKI zdefiniowaną w kryteriach Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) stopnia 2 lub 3. W związku z tym badacze planują rozpocząć podwójnie ślepą próbę z randomizacją (RCT) w celu rekrutacji CSA-AKI pacjenci. Pacjenci zostaną podzieleni na grupę azacytydyny i grupę placebo. Pacjenci z grupy azacytydyny otrzymają trzy dawki małej dawki azacytydyny w ciągu jednego tygodnia, gdy zostanie zdiagnozowana AKI. Następnie badacze będą sprawdzać czynność nerek i białko w moczu co trzy miesiące. Główne złożone wyniki obejmują spadek szacowanego GFR o co najmniej 50%, wzrost stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR) powyżej 1000 mg/g oraz rozwój schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Drugorzędnym wynikiem jest ogólna śmiertelność. Jeśli wyniki wykażą korzyści azacytydyny w zapobieganiu kontinuum AKI-CKD, badacze mogą zoptymalizować strategie i wytyczne dotyczące opieki po AKI, a częstość CKD i ESRD zmniejszy się.