急性腎障害-慢性腎疾患連続体の予防に関する脱メチル化剤アザシチジン

急性腎障害 (AKI) は、近年世界中で増加しており、慢性腎臓病 (CKD) の主要な危険因子です。 AKI のエピソードは、短期的および長期的な罹患率と死亡率の重大なリスクに関連するだけでなく、患者、社会、および医療制度に多大な負担をもたらします。 AKI、急性腎疾患 (AKD)、および CKD は連続体を形成し、初期の腎障害が進行中の腎障害につながり、有効な治療が適用されない場合、最終的には末期腎疾患に至ります。 それにもかかわらず、AKI およびその後の CKD の治療のために臨床的に承認された有用な薬物療法はありません。 現在の管理は、AKI を予防するための危険因子の回避と、AKI の診断後の支持療法にのみ集中できます。

発生の起源を線維芽細胞と共有する周皮細胞は、微小血管と接触するコラーゲン産生細胞です。 研究者の以前の研究では、周皮細胞が瘢痕を生成する筋線維芽細胞の主要な細胞源であることを確認しています。 さらに、研究者らは、周皮細胞のトランスクリプトーム解析における重要なエピジェネティックな修飾が、AKI-CKD 連続体のさまざまな段階で発生することを実証しました。 これらのエピジェネティックな記憶により、周皮細胞は活性化された状態で増殖性および線維化促進性の表現型を獲得し、不活性化された状態で持続します。 研究者らは、Ybx2 遺伝子のメチル化と、αSMA の他の 4 つのリプレッサー遺伝子が、AKI 後に TGF-b1 によって誘導されることを発見しました。 アザシチジンによる脱メチル化は、aPericytes の微小血管安定化機能を回復し、iPericytes の線維化促進特性を逆転させ、AKI-CKD 移行を防ぎ、2 番目のアデニン AKI によって誘発される線維形成を弱めました。 その結果、アザシチジンは、その脱メチル化効果によって AKI-CKD 連続体を予防する潜在的な治療薬です。

アザシチジンは、米国食品医薬品局および欧州連合で成人急性骨髄性白血病 (AML) の治療薬として承認されており、集中治療レジメンの候補ではない高齢の急性骨髄性白血病患者に対する最前線の治療として特に推奨されています。 アザシチジンは、乳がんや肺がんなどの他の悪性腫瘍の臨床試験で使用されています。 アザシチジンの投与量は、以前の研究に従って計算され、化学療法の投与量よりも低くなっています。 低用量のアザシチジンは脱メチル化効果があり、細胞毒性が少ない。

CSA-AKI は、ICU における AKI の 2 番目に多い原因です。 当院での心臓手術後の患者の 8.2% は、腎疾患改善グローバルアウトカム (KDIGO) 基準のステージ 2 または 3 として定義された重度の AKI を有していました。忍耐。 患者は、アザシチジン群とプラセボ群に分けられます。 アザシチジン群の患者は、AKI と診断された 1 週間に低用量のアザシチジンを 3 回投与されます。 その後、研究者は3か月ごとに腎機能と尿タンパクを追跡します。 主要な複合結果には、推定 GFR の少なくとも 50% の低下、1000 mg/g を超える尿タンパク質クレアチニン比 (UPCR) の増加、および末期腎疾患 (ESRD) の発症が含まれます。 二次転帰は、全体的な死亡率です。 結果がAKI-CKD連続体の予防に対するアザシチジンの利点を実証した場合、研究者はAKI後のケアの戦略とガイドラインを最適化することができ、CKDとESRDの発生率は減少します.