Demetyleringsmedel azacitidin på förebyggande av akut njurskada - kronisk njursjukdom kontinuum

Akut njurskada (AKI) har ökat världen över de senaste åren och är en viktig riskfaktor för kronisk njursjukdom (CKD). En episod av AKI är inte bara förknippad med betydande risk för kort- och långtidssjuklighet och dödlighet utan också en enorm börda för patienter, samhällen och hälso- och sjukvårdssystem. AKI, akut njursjukdom (AKD) och CKD bildar ett kontinuum där initial njurskada leder till pågående njurskada och så småningom njursjukdom i slutstadiet om ingen effektiv behandling tillämpas. Ändå finns det inga användbara farmakoterapier godkända kliniskt för behandling av AKI och efterföljande CKD. Nuvarande förvaltning kan endast fokusera på att undvika riskfaktorer för att förebygga AKI och stödjande vård efter diagnos av AKI.

Pericyter, som delar utvecklingsursprung med fibroblaster, är de kollagenproducerande cellerna som kommer i kontakt med det mikrovaskulära. Tidigare studier av utredarna har bekräftat att pericyter är den primära cellkällan för ärrproducerande myofibroblaster. Vidare hade utredarna visat att betydande epigenetisk modifiering i transkriptomanalys av pericyter utvecklas i olika stadier av AKI-CKD-kontinuum. Dessa epigenetiska minne gjorde att pericyter fick proliferativa och pro-fibrotiska fenotyper i aktiverad status och kvarstår i inaktiverad status. Utredarna fann att metylering av Ybx2-genen och andra fyra repressorgener av αSMA inducerades av TGF-b1 efter AKI. Demetylering med azacitidin återvann den mikrovaskulära stabiliserande funktionen hos aPericytes, vände den profibrotiska egenskapen hos iPericytes, förhindrade AKI-CKD-övergång och försvagade fibrogenes inducerad av en andra adenin-AKI. Som ett resultat är azacitidin ett potentiellt terapeutiskt medel för att förhindra AKI-CKD-kontinuum genom dess demetylerande effekt.

Azacitidin har godkänts i USA:s Food and Drug Administration och Europeiska unionen för behandling av akut myeloid leukemi hos vuxna (AML), särskilt rekommenderad frontlinjebehandling för äldre patienter med akut myeloid leukemi som inte är kandidater för intensiva behandlingsregimer. Azacitidin används i kliniska prövningar av andra maligniteter såsom bröstcancer eller lungcancer. Dosering av azacitidin är beräknad enligt tidigare studie och är lägre än kemoterapeutisk dos. Lågdos azacitidin har demetyleringseffekt och mindre cytotoxicitet.

CSA-AKI är den näst vanligaste orsaken till AKI på intensivvårdsavdelningen. 8,2 % av patienterna efter hjärtkirurgi på vårt sjukhus hade svår AKI definierad som Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) kriterier steg 2 eller 3. Därför planerar utredarna att inleda en dubbelblind randomiserad kontrollerad studie (RCT) för att rekrytera CSA-AKI patienter. Patienterna kommer att delas in i azacitidingrupp och placebogrupp. Patienter i azacitidingruppen kommer att få tre doser lågdos azacitidin på en vecka när AKI diagnostiseras. Därefter kommer utredarna att följa upp sin njurfunktion och urinprotein var tredje månad. Primära sammansatta resultat inkluderar en minskning med minst 50 % i den uppskattade GFR, en ökning av urinprotein-kreatininkvoten (UPCR) över 1000 mg/g och utvecklingen av njursjukdom i slutstadiet (ESRD). Sekundärt utfall är total dödlighet. Om resultaten visade fördelen med azacitidin för att förebygga kontinuum av AKI-CKD, kan utredarna optimera strategierna och riktlinjerna för post-AKI-vård och incidensen av CKD och ESRD kommer att minska.