Demetyleringsmiddel Azacitidine på forebygging av akutt nyreskade - kronisk nyresykdom kontinuum

Akutt nyreskade (AKI) øker over hele verden de siste årene og er en viktig risikofaktor for kronisk nyresykdom (CKD). En episode av AKI er ikke bare assosiert med betydelig risiko for kort- og langsiktig sykelighet og dødelighet, men også en enorm belastning for pasienter, samfunn og helsevesen. AKI, akutt nyresykdom (AKD) og CKD danner et kontinuum der initial nyreskade fører til pågående nyreskade og til slutt sluttstadium nyresykdom dersom ingen effektiv behandling brukes. Likevel er det ingen nyttige farmakoterapier godkjent klinisk for behandling av AKI og påfølgende CKD. Dagens ledelse kan kun fokusere på å unngå risikofaktorer for å forhindre AKI og støttende behandling etter diagnose av AKI.

Pericytter, som deler utviklingsopprinnelse med fibroblaster, er de kollagenproduserende cellene som kommer i kontakt med det mikrovaskulære. Tidligere studier av etterforskerne har bekreftet at pericytter er den primære cellekilden til arrproduserende myofibroblaster. Videre hadde etterforskerne vist at betydelig epigenetisk modifikasjon i transkriptomanalyse av pericytter utvikler seg i forskjellige stadier av AKI-CKD-kontinuum. Disse epigenetiske minnet fikk pericyttene til å oppnå proliferative og pro-fibrotiske fenotyper i aktivert status og vedvarer i inaktivert status. Etterforskerne fant at metylering av Ybx2-genet og andre fire repressorgener av αSMA ble indusert av TGF-b1 etter AKI. Demetylering med azacitidin gjenopprettet den mikrovaskulære stabiliserende funksjonen til aPericytes, reverserte den profibrotiske egenskapen til iPericytes, forhindret AKI-CKD-overgang og svekket fibrogenese indusert av en andre adenin-AKI. Som et resultat er azacitidin et potensielt terapeutisk middel for å forhindre AKI-CKD-kontinuum ved sin demetylerende effekt.

Azacitidin er godkjent i USAs Food and Drug Administration og EU for behandling av akutt myeloid leukemi hos voksne (AML), spesielt anbefalt førstelinjebehandling for eldre pasienter med akutt myeloide leukemi som ikke er kandidater for intensive behandlingsregimer. Azacitidin brukes i kliniske studier av andre maligniteter som brystkreft eller lungekreft. Dosering av azacitidin er beregnet i henhold til tidligere studie og er lavere enn kjemoterapeutisk dose. Lavdose azacitidin har demetyleringseffekt og mindre cytotoksisitet.

CSA-AKI er den nest vanligste årsaken til AKI på intensivavdelingen. 8,2 % pasienter etter hjertekirurgi på sykehuset vårt hadde alvorlig AKI definert som nyresykdomsforbedrende globale utfall (KDIGO) kriteriet stadium 2 eller 3. Derfor planlegger etterforskerne å starte en dobbeltblind randomisert kontrollert studie (RCT) for å rekruttere CSA-AKI pasienter. Pasientene vil bli delt inn i azacitidingruppe og placebogruppe. Pasienter i azacitidingruppen vil få tre doser lavdose azacitidin i løpet av en uke når AKI er diagnostisert. Etter det vil etterforskerne følge opp nyrefunksjonen og urinproteinet hver tredje måned. Primære sammensatte utfall inkluderer en nedgang på minst 50 % i estimert GFR, en økning av urinprotein-kreatinin-ratio (UPCR) over 1000 mg/g, og utvikling av nyresykdom i sluttstadiet (ESRD). Sekundært utfall er total dødelighet. Hvis resultatene viste fordelen med azacitidin på forebygging av AKI-CKD-kontinuum, kan etterforskerne optimalisere strategiene og retningslinjene for post-AKI-pleie, og forekomsten av CKD og ESRD vil reduseres.