Demethyleringsmiddel azacitidin til forebyggelse af akut nyreskade - kronisk nyresygdom kontinuum

Akut nyreskade (AKI) er stigende på verdensplan i de senere år og er en væsentlig risikofaktor for kronisk nyresygdom (CKD). En episode af AKI er ikke kun forbundet med betydelig risiko for kort- og langsigtet sygelighed og dødelighed, men også en enorm belastning for patienter, samfund og sundhedsvæsen. AKI, akut nyresygdom (AKD) og CKD danner et kontinuum, hvorved initial nyreskade fører til vedvarende nyreskade og i sidste ende nyresygdom i slutstadiet, hvis der ikke anvendes en effektiv behandling. Ikke desto mindre er der ingen nyttige farmakoterapier godkendt klinisk til behandling af AKI og efterfølgende CKD. Nuværende ledelse kan kun fokusere på at undgå risikofaktorer for at forhindre AKI og understøttende behandling efter diagnose af AKI.

Pericytter, der deler udviklingsmæssig oprindelse med fibroblaster, er de kollagenproducerende celler, der kommer i kontakt med det mikrovaskulære. Tidligere undersøgelser af efterforskerne har bekræftet, at pericytter er den primære cellekilde til ar-producerende myofibroblaster. Endvidere havde efterforskerne vist, at signifikant epigenetisk modifikation i transkriptomanalyse af pericytter udvikler sig i forskellige stadier af AKI-CKD kontinuum. Disse epigenetiske hukommelse fik pericytter til at opnå proliferative og pro-fibrotiske fænotyper i aktiveret status og fortsætter i inaktiveret status. Forskerne fandt, at methylering af Ybx2-genet og andre fire repressorgener af αSMA blev induceret af TGF-b1 efter AKI. Demethylering med azacitidin genvandt den mikrovaskulære stabiliserende funktion af aPericytes, vendte den profibrotiske egenskab af iPericytes, forhindrede AKI-CKD-overgang og svækkede fibrogenese induceret af en anden adenin-AKI. Som et resultat er azacitidin et potentielt terapeutisk middel til at forhindre AKI-CKD kontinuum ved dets demethylerende virkning.

Azacitidin er blevet godkendt i United States Food and Drug Administration og Den Europæiske Union til behandling af akut myeloid leukæmi hos voksne (AML), især anbefalet frontlinjebehandling til ældre patienter med akut myeloid leukæmi, som ikke er kandidater til intensive behandlingsregimer. Azacitidin bruges i kliniske forsøg med andre maligne sygdomme, såsom brystkræft eller lungekræft. Dosering af azacitidin er beregnet i henhold til tidligere undersøgelse og er lavere end den kemoterapeutiske dosis. Lavdosis azacitidin har demethyleringseffekt og mindre cytotoksicitet.

CSA-AKI er den næsthyppigste årsag til AKI på intensivafdelingen. 8,2 % af patienterne efter hjertekirurgi på vores hospital havde alvorlig AKI defineret som nyresygdomsforbedrende globale resultater (KDIGO) kriteriet trin 2 eller 3. Derfor planlægger efterforskerne at indlede et dobbeltblindt randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) for at rekruttere CSA-AKI patienter. Patienterne vil blive opdelt i azacitidingruppe og placebogruppe. Patienter i azacitidingruppen vil modtage tre doser lavdosis azacitidin på en uge, når AKI er diagnosticeret. Derefter vil efterforskerne følge op på deres nyrefunktion og urinprotein hver tredje måned. Primære sammensatte resultater omfatter et fald på mindst 50 % i den estimerede GFR, en stigning i urinprotein-kreatinin ratio (UPCR) over 1000 mg/g og udvikling af nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Sekundært udfald er overordnet dødelighed. Hvis resultaterne viste fordelene ved azacitidin på forebyggelsen af ​​AKI-CKD kontinuum, kan efterforskerne optimere strategierne og retningslinjerne for post-AKI pleje, og forekomsten af ​​CKD og ESRD vil falde.