Agente demetilante Azacitidine sulla prevenzione del danno renale acuto-malattia renale cronica Continuum

Il danno renale acuto (AKI) è in aumento in tutto il mondo negli ultimi anni ed è un importante fattore di rischio di malattia renale cronica (CKD). Un episodio di AKI non è solo associato a un rischio significativo di morbilità e mortalità a breve e lungo termine, ma rappresenta anche un enorme onere per i pazienti, le società e il sistema sanitario. AKI, malattia renale acuta (AKD) e CKD formano un continuum per cui il danno renale iniziale porta a un danno renale in corso e infine alla malattia renale allo stadio terminale se non viene applicato un trattamento efficace. Tuttavia, non esistono terapie farmacologiche utili approvate clinicamente per il trattamento dell'AKI e della successiva CKD. L'attuale gestione può concentrarsi solo sull'evitare i fattori di rischio per prevenire l'AKI e le cure di supporto dopo la diagnosi di AKI.

I periciti, che condividono le origini dello sviluppo con i fibroblasti, sono le cellule produttrici di collagene a contatto con il microvascolare. Precedenti studi dei ricercatori hanno confermato che i periciti sono la principale fonte cellulare di miofibroblasti produttori di cicatrici. Inoltre, i ricercatori avevano dimostrato che una significativa modificazione epigenetica nell'analisi del trascrittoma dei periciti si sviluppa in diversi stadi del continuum AKI-CKD. Questa memoria epigenetica ha fatto sì che i periciti ottenessero fenotipi proliferativi e pro-fibrotici nello stato attivato e persistessero nello stato inattivato. I ricercatori hanno scoperto che la metilazione del gene Ybx2 e altri quattro geni repressori di αSMA sono stati indotti dal TGF-b1 dopo AKI. La demetilazione da parte dell'azacitidina ha recuperato la funzione di stabilizzazione microvascolare di aPericytes, ha invertito la proprietà profibrotica di iPericytes, ha impedito la transizione AKI-CKD e ha attenuato la fibrogenesi indotta da una seconda adenina-AKI. Di conseguenza, l'azacitidina è un potenziale agente terapeutico per prevenire il continuum AKI-CKD grazie al suo effetto demetilante.

L'azacitidina è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti e dall'Unione Europea per il trattamento della leucemia mieloide acuta (AML) dell'adulto, trattamento di prima linea particolarmente raccomandato per i pazienti più anziani con leucemia mieloide acuta che non sono candidati a regimi di trattamento intensivo. L'azacitidina è utilizzata nella sperimentazione clinica di altri tumori maligni come il cancro al seno o il cancro ai polmoni. Il dosaggio di azacitidina è calcolato in base allo studio precedente ed è inferiore alla dose chemioterapica. L'azacitidina a basso dosaggio ha un effetto demetilante e una minore citotossicità.

CSA-AKI è la seconda causa più comune di AKI in terapia intensiva. L'8,2% dei pazienti dopo un intervento di cardiochirurgia nel nostro ospedale presentava un AKI grave definito come stadio 2 o 3 dei criteri Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO). Pertanto, i ricercatori intendono avviare uno studio controllato randomizzato in doppio cieco (RCT) per reclutare CSA-AKI pazienti. I pazienti saranno divisi in gruppo azacitidina e gruppo placebo. I pazienti nel gruppo azacitidina riceveranno tre dosi di azacitidina a basso dosaggio in una settimana quando viene diagnosticato l'AKI. Successivamente, gli investigatori seguiranno la loro funzione renale e le proteine ​​​​delle urine ogni tre mesi. Gli esiti compositi primari includono un calo di almeno il 50% della velocità di filtrazione glomerulare stimata, un aumento del rapporto proteina-creatinina urinaria (UPCR) superiore a 1000 mg/g e lo sviluppo della malattia renale allo stadio terminale (ESRD). L'outcome secondario è la mortalità complessiva. Se i risultati hanno dimostrato il beneficio dell'azacitidina sulla prevenzione del continuum AKI-CKD, i ricercatori possono ottimizzare le strategie e le linee guida della cura post-AKI e l'incidenza di CKD e ESRD diminuirà.