Demethylierungsmittel Azacitidin zur Vorbeugung von akutem Nierenversagen-chronischer Nierenerkrankung Kontinuum

Akutes Nierenversagen (AKI) nimmt in den letzten Jahren weltweit zu und ist ein Hauptrisikofaktor für chronische Nierenerkrankungen (CKD). Eine AKI-Episode ist nicht nur mit einem erheblichen kurz- und langfristigen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden, sondern auch mit einer enormen Belastung für Patienten, Gesellschaft und Gesundheitssystem. AKI, akute Nierenerkrankung (AKD) und CKD bilden ein Kontinuum, bei dem eine anfängliche Nierenschädigung zu einer anhaltenden Nierenschädigung und schließlich zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt, wenn keine wirksame Behandlung erfolgt. Dennoch gibt es keine nützlichen Pharmakotherapien, die klinisch für die Behandlung von AKI und nachfolgender CKD zugelassen sind. Das derzeitige Management kann sich nur auf die Vermeidung von Risikofaktoren zur Vorbeugung von AKI und die unterstützende Behandlung nach der Diagnose von AKI konzentrieren.

Perizyten, die Entwicklungsursprünge mit Fibroblasten teilen, sind die kollagenproduzierenden Zellen, die mit den Mikrogefäßen in Kontakt stehen. Frühere Studien der Forscher haben bestätigt, dass Perizyten die primäre Zellquelle für narbenproduzierende Myofibroblasten sind. Darüber hinaus hatten die Forscher gezeigt, dass sich eine signifikante epigenetische Modifikation in der Transkriptomanalyse von Perizyten in verschiedenen Stadien des AKI-CKD-Kontinuums entwickelt. Diese aus epigenetischem Gedächtnis hergestellten Perizyten erhalten proliferative und pro-fibrotische Phänotypen im aktivierten Zustand und bestehen im inaktivierten Zustand. Die Forscher fanden heraus, dass die Methylierung des Ybx2-Gens und anderer vier Repressorgene von αSMA durch TGF-b1 nach AKI induziert wurden. Die Demethylierung durch Azacitidin stellte die mikrovaskulär stabilisierende Funktion von aPericytes wieder her, kehrte die profibrotische Eigenschaft von iPericytes um, verhinderte den AKI-CKD-Übergang und schwächte die durch einen zweiten Adenin-AKI induzierte Fibrogenese ab. Infolgedessen ist Azacitidin ein potenzielles Therapeutikum zur Verhinderung des AKI-CKD-Kontinuums durch seine demethylierende Wirkung.

Azacitidin wurde von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten und der Europäischen Union für die Behandlung von akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Erwachsenen zugelassen und empfiehlt sich insbesondere als Erstlinienbehandlung für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die keine Kandidaten für intensive Behandlungsschemata sind. Azacitidin wird in klinischen Studien zu anderen bösartigen Erkrankungen wie Brustkrebs oder Lungenkrebs eingesetzt. Die Dosierung von Azacitidin wird gemäß einer früheren Studie berechnet und ist niedriger als die chemotherapeutische Dosis. Niedrig dosiertes Azacitidin hat eine demethylierende Wirkung und eine geringere Zytotoxizität.

CSA-AKI ist die zweithäufigste Ursache für AKI auf der Intensivstation. 8,2 % der Patienten nach einer Herzoperation in unserem Krankenhaus hatten eine schwere AKI, definiert als Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)-Kriterium Stufe 2 oder 3. Daher planen die Prüfärzte, eine doppelblinde randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zur Rekrutierung von CSA-AKI einzuleiten Patienten. Die Patienten werden in eine Azacitidin-Gruppe und eine Placebo-Gruppe eingeteilt. Patienten in der Azacitidin-Gruppe erhalten drei Dosen niedrig dosiertes Azacitidin in einer Woche, wenn AKI diagnostiziert wird. Danach werden die Forscher alle drei Monate ihre Nierenfunktion und Urinproteine ​​verfolgen. Zu den primären kombinierten Endpunkten gehören ein Rückgang der geschätzten GFR um mindestens 50 %, ein Anstieg des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses (UPCR) über 1000 mg/g und die Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Sekundäres Ergebnis ist die Gesamtsterblichkeit. Wenn die Ergebnisse den Nutzen von Azacitidin für die Prävention eines AKI-CKD-Kontinuums zeigen, können die Forscher die Strategien und Leitlinien für die Post-AKI-Versorgung optimieren und die Inzidenz von CKD und ESRD wird sinken.