Agente desmetilante Azacitidina na prevenção de lesão renal aguda-doença renal crônica contínua

A lesão renal aguda (LRA) está aumentando em todo o mundo nos últimos anos e é um importante fator de risco para doença renal crônica (DRC). Um episódio de LRA não está apenas associado a um risco significativo de morbidade e mortalidade a curto e longo prazo, mas também a um tremendo fardo para pacientes, sociedades e sistema de saúde. AKI, doença renal aguda (AKD) e CKD formam um continuum em que a lesão renal inicial leva a lesão renal contínua e, eventualmente, doença renal terminal se nenhum tratamento eficaz for aplicado. No entanto, não existem farmacoterapias úteis aprovadas clinicamente para o tratamento de LRA e subsequente DRC. A gestão atual só pode se concentrar em evitar fatores de risco para prevenir AKI e cuidados de suporte após o diagnóstico de AKI.

Pericitos, compartilhando origens de desenvolvimento com fibroblastos, são as células produtoras de colágeno em contato com o microvascular. Estudos anteriores dos investigadores confirmaram que os pericitos são a fonte celular primária de miofibroblastos produtores de cicatriz. Além disso, os investigadores demonstraram que modificações epigenéticas significativas na análise do transcriptoma de pericitos se desenvolvem em diferentes estágios do continuum AKI-CKD. Essa memória epigenética fez com que os pericitos obtivessem fenótipos proliferativos e pró-fibróticos em estado ativado e persistissem em estado inativado. Os pesquisadores descobriram que a metilação do gene Ybx2 e outros quatro genes repressores de αSMA foram induzidos por TGF-b1 após LRA. A desmetilação pela azacitidina recuperou a função estabilizadora microvascular dos aPericitos, reverteu a propriedade pró-fibrótica dos iPericitos, preveniu a transição AKI-CKD e atenuou a fibrogênese induzida por uma segunda adenina-AKI. Como resultado, a azacitidina é um potencial agente terapêutico para prevenir o continuum AKI-CKD por seu efeito desmetilante.

A azacitidina foi aprovada pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos e pela União Europeia para o tratamento da leucemia mielóide aguda (LMA) em adultos, tratamento de primeira linha particularmente recomendado para pacientes idosos com leucemia mielóide aguda que não são candidatos a regimes de tratamento intensivo. A azacitidina é usada em ensaios clínicos de outras doenças malignas, como câncer de mama ou câncer de pulmão. A dosagem de azacitidina é calculada de acordo com estudo anterior e é menor que a dose quimioterápica. Baixa dose de azacitidina tem efeito de desmetilação e menor citotoxicidade.

A ICS-AKI é a segunda causa mais comum de IRA na UTI. 8,2% dos pacientes após cirurgia cardíaca em nosso hospital tiveram IRA grave definida como critério de Melhoria dos Resultados Globais da Doença Renal (KDIGO) estágio 2 ou 3. Portanto, os investigadores planejam iniciar um estudo randomizado controlado (RCT) duplo-cego para recrutar CSA-AKI pacientes. Os pacientes serão divididos em grupo azacitidina e grupo placebo. Os pacientes do grupo azacitidina receberão três doses de azacitidina em baixa dose em uma semana quando a LRA for diagnosticada. Depois disso, os pesquisadores farão o acompanhamento da função renal e da proteína na urina a cada três meses. Os resultados compostos primários incluem um declínio de pelo menos 50% na TFG estimada, um aumento da relação proteína-creatinina na urina (UPCR) acima de 1.000 mg/g e o desenvolvimento de doença renal terminal (ESRD). O desfecho secundário é a mortalidade geral. Se os resultados demonstrarem o benefício da azacitidina na prevenção do continuum LRA-DRC, os investigadores poderão otimizar as estratégias e diretrizes de cuidados pós-LRA e a incidência de DRC e ESRD diminuirá.