Demetylointiaine atsasitidiini akuutin munuaisvaurion ja kroonisen munuaissairauden ehkäisyssä

Akuutti munuaisvaurio (AKI) on lisääntynyt maailmanlaajuisesti viime vuosina, ja se on kroonisen munuaissairauden (CKD) tärkeä riskitekijä. AKI-jakso ei liity pelkästään merkittävään lyhyen ja pitkän aikavälin sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskiin, vaan se on myös valtava taakka potilaille, yhteiskunnille ja terveydenhuoltojärjestelmälle. AKI, akuutti munuaissairaus (AKD) ja CKD muodostavat jatkumon, jossa alkuperäinen munuaisvaurio johtaa jatkuvaan munuaisvaurioon ja lopulta loppuvaiheen munuaissairauteen, jos tehokasta hoitoa ei sovelleta. Siitä huolimatta ei ole olemassa käyttökelpoisia farmakoterapioita, jotka on kliinisesti hyväksytty AKI:n ja sitä seuranneen CKD:n hoitoon. Nykyinen johto voi keskittyä vain riskitekijöiden välttämiseen AKI:n ehkäisemiseksi ja tukihoitoon AKI:n diagnoosin jälkeen.

Perisyytit, joilla on yhteinen kehitysalkuperä fibroblastien kanssa, ovat kollageenia tuottavia soluja, jotka ovat kosketuksissa mikrovaskulaariseen. Aiemmat tutkijoiden tutkimukset ovat vahvistaneet, että perisyytit ovat arpia tuottavien myofibroblastien ensisijainen solulähde. Lisäksi tutkijat olivat osoittaneet, että merkittävä epigeneettinen modifikaatio perisyyttien transkriptioanalyysissä kehittyy AKI-CKD-jatkuvuuden eri vaiheissa. Nämä epigeneettiset muistit saivat perisyytit saamaan proliferatiivisia ja pro-fibroottisia fenotyyppejä aktivoidussa tilassa ja säilyvät inaktivoidussa tilassa. Tutkijat havaitsivat, että TGF-b1 indusoi Ybx2-geenin ja muun neljän aSMA:n repressorigeenin metyloitumisen AKI:n jälkeen. Demetylaatio atsasitidiinilla palautti aPerisyyttien mikrovaskulaarista stabilointitoimintoa, käänsi iPericyyttien profibroottisen ominaisuuden, esti AKI-CKD-siirtymän ja heikensi toisen adeniini-AKI:n indusoimaa fibrogeneesiä. Tämän seurauksena atsasitidiini on potentiaalinen terapeuttinen aine, joka estää AKI-CKD:n jatkuvuutta demetyloivan vaikutuksensa ansiosta.

Atsasitidiini on hyväksytty Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastossa ja Euroopan unionissa aikuisten akuutin myelooisen leukemian (AML) hoitoon, erityisesti suositeltu etulinjan hoito iäkkäille akuuttia myelooista leukemiaa sairastaville potilaille, jotka eivät ole ehdokkaita intensiiviseen hoitoon. Atsasitidiinia käytetään muiden pahanlaatuisten kasvainten, kuten rintasyövän tai keuhkosyövän, kliinisissä tutkimuksissa. Atsasitidiinin annostus on laskettu aikaisemman tutkimuksen mukaan ja se on pienempi kuin kemoterapeuttinen annos. Pienen annoksen atsasitidiinilla on demetylaatiovaikutus ja vähemmän sytotoksisuutta.

CSA-AKI on toiseksi yleisin AKI:n syy teho-osastolla. 8,2 %:lla sairaalamme sydänleikkauksen jälkeisistä potilaista oli vaikea AKI, joka määriteltiin munuaissairauksia parantavien maailmanlaajuisten tulosten (KDIGO) kriteerien vaiheeksi 2 tai 3. Siksi tutkijat suunnittelevat aloittavansa kaksoissokkoutetun satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (RCT) CSA-AKI:n värväämiseksi. potilaita. Potilaat jaetaan atsasitidiiniryhmään ja lumelääkeryhmään. Atsasitidiiniryhmän potilaat saavat kolme annosta pieniannoksista atsasitidiinia viikon aikana, kun AKI-diagnoosi. Sen jälkeen tutkijat seuraavat munuaisten toimintaa ja virtsan proteiinia kolmen kuukauden välein. Ensisijaisia ​​yhdistettyjä tuloksia ovat vähintään 50 prosentin lasku GFR:ssä, virtsan proteiini-kreatiniinisuhteen (UPCR) nousu yli 1000 mg/g ja loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) kehittyminen. Toissijainen tulos on kokonaiskuolleisuus. Jos tulokset osoittivat atsasitidiinin hyödyn AKI-CKD-jatkuvuuden ehkäisyssä, tutkijat voivat optimoida AKI:n jälkeisen hoidon strategiat ja ohjeistukset, ja CKD:n ja ESRD:n ilmaantuvuus vähenee.