Agente desmetilante azacitidina en la prevención del continuo de lesión renal aguda-enfermedad renal crónica

La lesión renal aguda (IRA) está aumentando en todo el mundo en los últimos años y es un factor de riesgo importante de enfermedad renal crónica (ERC). Un episodio de AKI no solo se asocia con un riesgo significativo de morbilidad y mortalidad a corto y largo plazo, sino también con una enorme carga para los pacientes, las sociedades y el sistema de atención médica. La AKI, la enfermedad renal aguda (AKD) y la CKD forman un continuo en el que la lesión renal inicial conduce a una lesión renal continua y, finalmente, a una enfermedad renal terminal si no se aplica un tratamiento eficaz. Sin embargo, no existen farmacoterapias útiles aprobadas clínicamente para el tratamiento de la LRA y la ERC posterior. El tratamiento actual solo puede centrarse en evitar los factores de riesgo para prevenir la LRA y la atención de apoyo después del diagnóstico de LRA.

Los pericitos, que comparten orígenes de desarrollo con los fibroblastos, son las células productoras de colágeno en contacto con el microvascular. Estudios previos de los investigadores han confirmado que los pericitos son la principal fuente celular de miofibroblastos productores de cicatrices. Además, los investigadores habían demostrado que se desarrolla una modificación epigenética significativa en el análisis del transcriptoma de los pericitos en diferentes etapas del continuo AKI-CKD. Esta memoria epigenética hizo que los pericitos obtuvieran fenotipos proliferativos y profibróticos en estado activado y persistieran en estado inactivado. Los investigadores encontraron que la metilación del gen Ybx2 y otros cuatro genes represores de αSMA fueron inducidos por TGF-b1 después de AKI. La desmetilación por azacitidina recuperó la función estabilizadora microvascular de aPericytes, revirtió la propiedad profibrótica de iPericytes, evitó la transición AKI-CKD y atenuó la fibrogénesis inducida por una segunda adenina-AKI. Como resultado, la azacitidina es un agente terapéutico potencial para prevenir el continuo LRA-ERC por su efecto desmetilante.

La azacitidina ha sido aprobada en la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos, y se recomienda especialmente como tratamiento de primera línea para pacientes mayores con leucemia mieloide aguda que no son candidatos para regímenes de tratamiento intensivo. La azacitidina se usa en ensayos clínicos de otras neoplasias malignas como el cáncer de mama o el cáncer de pulmón. La dosis de azacitidina se calcula de acuerdo con estudios previos y es más baja que la dosis quimioterapéutica. La azacitidina en dosis bajas tiene un efecto de desmetilación y menos citotoxicidad.

CSA-AKI es la segunda causa más común de AKI en la UCI. El 8,2 % de los pacientes después de una cirugía cardíaca en nuestro hospital tenían LRA grave definida según los criterios de mejora de los resultados globales de la enfermedad renal (KDIGO) en etapa 2 o 3. Por lo tanto, los investigadores planean iniciar un ensayo controlado aleatorio (ECA) doble ciego para reclutar CSA-AKI pacientes Los pacientes se dividirán en grupo de azacitidina y grupo de placebo. Los pacientes en el grupo de azacitidina recibirán tres dosis de azacitidina de dosis baja en una semana cuando se diagnostique AKI. Después de eso, los investigadores harán un seguimiento de su función renal y proteína en la orina cada tres meses. Los resultados compuestos primarios incluyen una disminución de al menos un 50 % en la tasa de filtración glomerular estimada, un aumento de la relación proteína-creatinina en la orina (UPCR) por encima de 1000 mg/g y el desarrollo de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). El resultado secundario es la mortalidad general. Si los resultados demostraron el beneficio de la azacitidina en la prevención del continuo AKI-CKD, los investigadores pueden optimizar las estrategias y las pautas de atención posterior a AKI y la incidencia de CKD y ESRD disminuirá.