Demethylační činidlo azacitidin v prevenci akutního poškození ledvin - kontinuum chronického onemocnění ledvin

Akutní poškození ledvin (AKI) v posledních letech celosvětově narůstá a je hlavním rizikovým faktorem chronického onemocnění ledvin (CKD). Epizoda AKI není spojena pouze s významným rizikem krátkodobé a dlouhodobé morbidity a mortality, ale také obrovskou zátěží pro pacienty, společnost a systém zdravotní péče. AKI, akutní onemocnění ledvin (AKD) a CKD tvoří kontinuum, kdy počáteční poškození ledvin vede k pokračujícímu poškození ledvin a případně konečnému stadiu onemocnění ledvin, pokud není aplikována účinná léčba. Přesto neexistují žádné užitečné farmakoterapie schválené klinicky pro léčbu AKI a následného CKD. Současný management se může zaměřit pouze na vyhýbání se rizikovým faktorům pro prevenci AKI a podpůrnou péči po diagnóze AKI.

Pericyty, sdílející vývojový původ s fibroblasty, jsou buňky produkující kolagen, které jsou v kontaktu s mikrovaskulárními cévami. Předchozí studie výzkumníků potvrdily, že pericyty jsou primárním buněčným zdrojem myofibroblastů produkujících jizvu. Dále výzkumníci prokázali, že významná epigenetická modifikace v transkriptomové analýze pericytů se vyvíjí v různé fázi kontinua AKI-CKD. Tyto pericyty díky epigenetické paměti získávají proliferativní a profibrotické fenotypy v aktivovaném stavu a přetrvávají v inaktivovaném stavu. Výzkumníci zjistili, že methylace genu Ybx2 a další čtyři represorové geny aSMA byly indukovány TGF-b1 po AKI. Demethylace azacitidinem obnovila mikrovaskulární stabilizační funkci aPericytů, zvrátila profibrotické vlastnosti iPericytů, zabránila přechodu AKI-CKD a zeslabila fibrogenezi indukovanou druhým adeninem-AKI. Výsledkem je, že azacitidin je potenciální terapeutická činidla pro prevenci kontinua AKI-CKD svým demetylačním účinkem.

Azacitidin byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických a Evropskou unií pro léčbu akutní myeloidní leukémie u dospělých (AML), zejména doporučenou léčbu v první linii pro starší pacienty s akutní myeloidní leukémií, kteří nejsou kandidáty na intenzivní léčebné režimy. Azacitidin se používá v klinických studiích jiných malignit, jako je rakovina prsu nebo rakovina plic. Dávkování azacitidinu je vypočteno podle předchozí studie a je nižší než chemoterapeutická dávka. Nízká dávka azacitidinu má demetylační účinek a menší cytotoxicitu.

CSA-AKI je druhou nejčastější příčinou AKI na JIP. 8,2 % pacientů po kardiochirurgické operaci v naší nemocnici mělo závažnou AKI definovanou jako 2. nebo 3. stádium kritérií zlepšujících globální výsledky onemocnění ledvin (KDIGO). Proto vyšetřovatelé plánují zahájit dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) s cílem získat CSA-AKI pacientů. Pacienti budou rozděleni na skupinu s azacitidinem a skupinu s placebem. Pacienti ve skupině s azacitidinem dostanou tři dávky nízké dávky azacitidinu během jednoho týdne, kdy je diagnostikována AKI. Poté budou vyšetřovatelé každé tři měsíce sledovat jejich renální funkci a bílkovinu v moči. Primární složené výsledky zahrnují pokles odhadované GFR alespoň o 50 %, zvýšení poměru protein-kreatinin v moči (UPCR) nad 1000 mg/g a rozvoj konečného stádia renálního onemocnění (ESRD). Sekundárním výsledkem je celková mortalita. Pokud výsledky prokázaly přínos azacitidinu v prevenci kontinua AKI-CKD, výzkumníci mohou optimalizovat strategie a pokyny pro post-AKI péči a výskyt CKD a ESRD se sníží.