Деметилирующий агент азацитидин в профилактике острого повреждения почек и хронической болезни почек Continuum

Острая почечная недостаточность (ОПП) в последние годы увеличивается во всем мире и является основным фактором риска хронической болезни почек (ХБП). Эпизод ОПП связан не только со значительным риском краткосрочной и долгосрочной заболеваемости и смертности, но и с огромным бременем для пациентов, общества и системы здравоохранения. ОПП, острая болезнь почек (ОПП) и ХБП образуют континуум, при котором начальное повреждение почек приводит к продолжающемуся повреждению почек и, в конечном итоге, к терминальной стадии почечной недостаточности, если не применяется эффективное лечение. Тем не менее, нет полезных фармакотерапевтических средств, одобренных клинически для лечения ОПП и последующей ХБП. Текущее лечение может быть сосредоточено только на предотвращении факторов риска для предотвращения ОПП и поддерживающей терапии после постановки диагноза ОПП.

Перициты, имеющие общее происхождение с фибробластами, представляют собой клетки, продуцирующие коллаген, контактирующие с микрососудами. Предыдущие исследования ученых подтвердили, что перициты являются основным источником клеток для миофибробластов, образующих рубцы. Кроме того, исследователи продемонстрировали, что значительная эпигенетическая модификация в транскриптомном анализе перицитов развивается на разных стадиях континуума ОПП-ХБП. Эта эпигенетическая память заставляла перициты приобретать пролиферативные и профибротические фенотипы в активированном состоянии и сохраняться в инактивированном состоянии. Исследователи обнаружили, что метилирование гена Ybx2 и других четырех генов-репрессоров αSMA индуцируется TGF-b1 после ОПП. Деметилирование азацитидином восстанавливало микрососудистую стабилизирующую функцию аперицитов, обращало профибротическое свойство иперицитов, предотвращало переход ОПП-ХЗП и ослабляло фиброгенез, индуцированный вторым аденин-ОПП. В результате азацитидин является потенциальным терапевтическим агентом для предотвращения континуума ОПП-ХБП благодаря своему деметилирующему эффекту.

Азацитидин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским союзом для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых, особенно рекомендуется для лечения первой линии для пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом, которые не являются кандидатами на интенсивные схемы лечения. Азацитидин используется в клинических испытаниях других злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы или рак легких. Доза азацитидина рассчитывается в соответствии с предыдущим исследованием и ниже химиотерапевтической дозы. Низкие дозы азацитидина обладают эффектом деметилирования и меньшей цитотоксичностью.

CSA-AKI является второй по частоте причиной ОПП в отделении интенсивной терапии. 8,2% пациентов после операции на сердце в нашей больнице имели тяжелое ОПП, определенное по критериям улучшения общих результатов заболевания почек (KDIGO) стадии 2 или 3. Таким образом, исследователи планируют начать двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) для включения CSA-ОПП. пациенты. Пациенты будут разделены на группу азацитидина и группу плацебо. Пациенты в группе азацитидина будут получать три дозы азацитидина в низкой дозе в течение одной недели при диагностированном ОПП. После этого исследователи будут следить за их функцией почек и белком в моче каждые три месяца. Первичные комбинированные исходы включают снижение расчетной СКФ не менее чем на 50%, увеличение соотношения белок-креатинин мочи (UPCR) более 1000 мг/г и развитие терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD). Вторичным результатом является общая смертность. Если результаты продемонстрируют преимущество азацитидина в предотвращении континуума ОПП-ХБП, исследователи смогут оптимизировать стратегии и рекомендации по уходу после ОПП, и частота ХБП и ТХПН снизится.