국소 이미퀴모드 치료에 대한 자궁경부 상피내 신생물에서의 반응 예측 (PRedICT-TOPIC)
이미퀴모드는 자궁경부 고급 편평 상피내 종양(cHSIL)이 있는 여성, 특히 (미래의) 임신 희망이 있는 여성에게 좋은 비침습적 치료 옵션입니다. 이미퀴모드에 대한 완전한 반응은 환자의 55-73%에서 발생하지만, 이미퀴모드의 부작용은 일반적이며 광범위할 수 있습니다. 따라서 이미퀴모드 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는 바이오마커가 치료 효능을 높이고 반응하지 않을 환자의 부작용을 피하기 위해 보증됩니다.
이 전향적인 다기관 코호트 연구는 이미퀴모드에 대한 1차 cHSIL 환자의 임상 반응을 예측하기 위해 면역 관련 바이오마커의 잠재력을 검증하는 것을 목표로 하고, 이미퀴모드에 대한 치료 반응을 예측하기 위해 재발성/잔류 cHSIL에서 이러한 면역 바이오마커의 가치를 탐구하는 것을 목표로 합니다. cHSIL(CIN2)의 자발적 퇴행에서 잠재력을 탐색하는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상태
상세 설명
근거: 지속적인 고위험 인간 유두종 바이러스(hrHPV) 감염은 자궁경부, 외음부 또는 질의 (전)악성 항문생식기 병변을 유발할 수 있습니다. 자궁 경부 고급 편평 상피내 병변 (cHSIL)은 악성 가능성이 있으며 적절한 치료가 필요합니다. cHSIL의 자연 경과는 예측할 수 없습니다. cHSIL의 ~25%는 퇴행하고 18%는 침윤성 자궁경부암으로 진행합니다. 조직학적으로 확인된 cHSIL의 표준 치료는 출혈, 감염 및 후속 임신에서 조산 위험 증가와 같은 잠재적 합병증과 함께 변형 영역의 큰 루프 절제(LLETZ)에 의한 외과적 절제입니다. 이미퀴모드 크림은 비침습적 치료 대안으로 연구되었으며 cHSIL에 대한 최근 TOPIC-3 시험에서 이미퀴모드 치료 시 55%의 완전 반응률이 보고되었습니다. Imiquimod는 현재 네덜란드에서 cHSIL 환자, 특히 향후 임신을 희망하는 환자를 위한 표준 비수술 요법으로 간주됩니다. 그러나 이미퀴모드 요법의 부작용은 일반적이고 광범위할 수 있으며, 대부분 국소 염증 및 작열감뿐만 아니라 두통 및 독감 유사 증상과 같은 전신 부작용도 포함합니다. 부작용과 16주의 치료 기간으로 인해 최대 20%의 치료 중단으로 치료 순응도가 어렵습니다. 이와 같이 이미퀴모드 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는 바이오마커는 치료 효능을 높이고 반응하지 않을 환자의 부작용을 피하기 위해 보증됩니다. 우리의 이전 작업은 cHSIL에서 이미퀴모드에 대한 임상 반응이 조정된 기존 유형 1 T 세포 및 염증성 골수 세포 침윤과 연관되어 있으며 잠재적으로 예측 바이오마커 CIBI(CHSIL Immune Biomarker 이미퀴모드용).
목적: 이 연구는 이미퀴모드에 대한 1차 cHSIL 환자의 임상 반응을 예측하기 위해 면역 관련 바이오마커의 잠재력을 검증하는 것을 목표로 하고 이미퀴모드에 대한 치료 반응을 예측하기 위해 재발성/잔류 cHSIL에서 이러한 면역 바이오마커의 가치를 탐색하는 것을 목표로 합니다. cHSIL(CIN2)의 자발적 퇴행 가능성.
연구 설계: 다기관, 실제 전향적 코호트 검증 연구.
연구 집단: 우리는 cHSIL의 1차 조직학적 진단을 받은 316명의 여성, 이미퀴모드로 치료받은 cHSIL의 잔류/재발성 조직학적 진단을 받은 50명의 환자 및 cHSIL을 가진 50명의 환자(예: CIN 2) 실제 환경에 따라 잠재적인 자발적 회귀를 기다리도록 처리되지 않음.
개입: cHSIL 병변에 대한 표준 치료로서 이미퀴모드 치료를 선호하거나 cHSIL의 예상 관리(예: CIN2), 네덜란드의 실제 임상 설정에 따름. 환자들은 이미퀴모드 5% 크림의 16주 요법으로 일주일에 세 번 적용됩니다. 치료 효능은 20주 후, 진단적 생검을 통한 질확대경 검사에 의해, 그리고 이미퀴모드 요법 완료 후 세포학 또는 지시된 경우 조직학으로 6개월 후에 평가될 것입니다. 포함 시, 20주 및 6개월 후 질 마이크로바이옴을 평가하기 위해 질 면봉을 채취할 것입니다. 치료 준수 및 부작용이 등록됩니다.
기본 연구 목적:
- 이미퀴모드에 대한 완전한 임상 반응과 CD4+ T 세포, CD11c+ 세포 및/또는 M1 유사 대식세포의 증가된 상피 및 간질 침윤과 기본 cHSIL에서 FoxP3+ Treg로 침윤 감소 사이의 관계를 확인합니다.
- 1차 cHSIL에서 이미퀴모드 치료에 대한 완전한 반응에 대한 CIBI의 연관성을 검증합니다.
- 이미퀴모드 치료 시 치료 효능에 대한 예측 값을 추정하기 위해 원발성 cHSIL 병변이 있는 환자에서 CIBI의 민감도 및 특이성을 결정합니다.
2차 연구 목표:
- 잔여/재발성 cHSIL(rrcHSIL) 환자에서 이미퀴모드 치료에 대한 치료 효능에 대한 예측 바이오마커로서 CIBI를 탐색하십시오.
- cHSIL의 자발적 퇴행을 위한 예측 바이오마커로서 CIBI를 탐색하십시오(예: CIN2).
- 이미퀴모드로 치료되거나 치료되지 않은 cHSIL 환자에서 질 미생물군집을 결정하여 이미퀴모드 치료 및 자발적 퇴행과 관련하여 질 미생물군집과 면역 침윤물의 구성의 잠재적인 상호 작용을 탐색합니다.
참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담 및 위험의 특성 및 범위: 환자가 실제 선택에 따라 포함되기 때문에 본 연구 참여와 관련된 부담은 최소화됩니다. 환자가 산부인과 의사와 상의한 후 cHSIL 병변 치료를 위해 이미퀴모드 치료를 선호하는 경우 cHSIL에 대한 국가 지침(CIN, AIS en VAIN.pdf)에 따라 표준 프로토콜에 따라 치료를 받게 됩니다. 연구에 참여하는 환자의 부담은 20주째 질확대경 검사에서 추가 생검을 하고 미생물 분석을 위해 질 배양을 하는 데 있습니다. 환자를 위한 이점은 전화 상담 및 면밀한 모니터링을 통한 추가 지원입니다. 치료가 없는 관찰군 환자의 경우 cHSIL에 대한 국가 지침에 따라 추가 검사를 수행하지 않고 데이터와 조직만 사용하고 2개의 질 면봉을 채취합니다. 연구 코호트의 경우 이점은 제한적이지만 cHSIL에서 자발적 퇴행 또는 이미퀴모드에 대한 임상 예측 바이오마커를 식별할 수 있는 경우 불필요한 이미퀴모드 요법을 방지하는 환자 선택을 통해 미래의 cHSIL 환자에 대한 치료 효능을 증가시킬 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Caroline Muntinga, MD
- 전화번호: 040 - 239 93 00
- 이메일: predict-topic@catharinaziekenhuis.nl
연구 장소
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Breda, 네덜란드
- 모병
- Amphia
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연락하다:
- Dineke Smedts, MD, PhD
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Den Haag, 네덜란드
- 모병
- HagaZiekenhuis
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연락하다:
- Kevin Voogdt, MD, PhD
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Dordrecht, 네덜란드
- 모병
- Albert Schweitzer ziekenhuis
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연락하다:
- Gatske Nieuwenhuyzen, MD, PhD
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Eindhoven, 네덜란드
- 모병
- Catharina Ziekenhuis Eindhoven
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연락하다:
- Caroline Muntinga, MD
- 이메일: predict-topic@catharinaziekenhuis.nl
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Hilversum, 네덜란드
- 모병
- Tergooi Mc
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연락하다:
- Hélène van Meir, MD, PhD
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Leeuwarden, 네덜란드
- 모병
- Medisch Centrum Leeuwarden
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연락하다:
- Marjan Keizer, MD
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Leiden, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Leiden Universitair Medisch Centrum
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연락하다:
- Mariëtte van Poelgeest, MD, PhD
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Maastricht, 네덜란드
- 모병
- Maastricht Universitair Medisch Centrum
-
연락하다:
- Peggy de Vos van Steenwijk, MD, PhD
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Nijmegen, 네덜란드
- 모병
- Radboudumc
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연락하다:
- Petra Zusterzeel, MD, PhD
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Rotterdam, 네덜란드
- 모병
- Erasmus Medisch Centrum
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연락하다:
- Heleen van Beekhuizen, MD, PhD
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Rotterdam, 네덜란드
- 모병
- Franciscus Gasthuis & Vlietland
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연락하다:
- Meike van de Sande, MD
-
Utrecht, 네덜란드
- 모병
- Diakonessenhuis
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연락하다:
- Jacqueline Louwers, MD, PhD
-
Veldhoven, 네덜란드
- 모병
- Máxima MC
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연락하다:
- Viola Verhoef, MD, PhD
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Venlo, 네덜란드
- 모병
- VieCuri Medisch Centrum
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연락하다:
- Rafli van der Laar, MD, PhD
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Zwolle, 네덜란드
- 모병
- Isala
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연락하다:
- Arnold-Jan Kruse, MD, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
환자는 실제 외래 환자 클리닉 환경에 포함되며 표준 네덜란드 치료 지침에 따라 치료됩니다.
우리는 이미퀴모드로 치료된 1차 cHSIL 환자 310명과 rrcHSIL 환자 50명 및 관찰군에서 치료받지 않은 cHSIL(CIN 2) 환자 50명을 등록하는 것을 목표로 합니다.
설명
포함 기준:
- 원발성 cHSIL 병변(예: CIN3 또는 CIN 2), 진단 생검으로 조직학적으로 확인됨 주의 사항: CIN 2의 경우 네덜란드 국가 가이드라인에 따라 예상 관리를 환자와 논의해야 합니다. 환자가 이미퀴모드 요법을 선호하는 경우 환자는 이미퀴모드로 치료하고 등록할 수 있습니다. 연구에서 환자가 예상 관리를 선호하는 경우 관찰 CIN 2 그룹에 등록할 수 있습니다.
- 초기 LLETZ 치료 후 재발성 또는 잔류 cHSIL 병변(예: CIN2 또는 CIN3), 진단 생검으로 조직학적으로 확인됨
- 만 18세 이상
제외 기준:
- VAIN(질내 상피 종양, 예를 들어 질 HSIL)
- PAP(Papanicolaou) 4 연구 시작 시 기본 질확대경 검사에 대한 적응증으로서의 세포학
- 상피내 샘암종(AIS) 진단
- cHSIL에 대한 이전 이미퀴모드 요법
- 이전 자궁경부 악성종양
- 현재 악성 질환
- 면역결핍(HIV/AIDS 및 면역억제제 포함)
- 임신
- 법적 무능력
- 네덜란드어에 대한 지식 부족
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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기본 cHSIL
CHSIL(예:
이미퀴모드 치료를 선호하는 CIN 2 또는 CIN 3).
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Imiquimod 5%는 16주 동안 일주일에 세 번 질 애플리케이터 또는 질 탐폰에 의해 저녁에 투여될 것입니다.
치료 효능은 20주 후, 진단적 생검을 통한 질확대경에 의해, 그리고 이미퀴모드 요법 완료 후 세포학 및 필요한 경우 조직학으로 6개월 후에 평가될 것입니다.
다른 이름들:
질 면봉은 포함 시(이미퀴모드 시작 전), 이미퀴모드 시작 20주 후 질확대경 검사에서, 후속 약속 동안 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월에 모든 환자로부터 채취될 것입니다.
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반복/잔여 cHSIL(rrcHSIL)
이전에 cHSIL 치료를 받았으나 잔류 또는 재발성 병변이 있고 이미퀴모드 치료를 선호하는 여성.
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Imiquimod 5%는 16주 동안 일주일에 세 번 질 애플리케이터 또는 질 탐폰에 의해 저녁에 투여될 것입니다.
치료 효능은 20주 후, 진단적 생검을 통한 질확대경에 의해, 그리고 이미퀴모드 요법 완료 후 세포학 및 필요한 경우 조직학으로 6개월 후에 평가될 것입니다.
다른 이름들:
질 면봉은 포함 시(이미퀴모드 시작 전), 이미퀴모드 시작 20주 후 질확대경 검사에서, 후속 약속 동안 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월에 모든 환자로부터 채취될 것입니다.
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CIN 2 관찰 그룹
자연 퇴행의 가능성을 기다리는 기대 관리를 선호하는 기본 CIN 2를 가진 여성.
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환자가 선호하는 경우 CIN 2의 예상 관리.
기준선 질확대경 검사 후 세포학 및 조직학이 필요한 경우 6개월 추적.
질 면봉은 포함 시 및 추적 예약 동안 포함 후 6개월에 모든 환자로부터 채취될 것입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이미퀴모드에 대한 완전한 임상 반응과 함께 cHSIL에서 '핫 시그니처' 면역 침윤의 연관성을 확인
기간: 최대 3년
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이미퀴모드에 대한 완전한 임상 반응과 CD4+ T 세포, CD11c+ 세포 및/또는 M1 유사 대식세포의 증가된 상피 및 간질 침윤과 기본 cHSIL에서 FoxP3+ Treg로 침윤 감소 사이의 관계를 확인합니다.
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최대 3년
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CHSIL에서 완전한 반응을 예측하기 위한 이미퀴모드에 대한 면역 바이오마커 CIBI 검증
기간: 최대 3년
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평방 밀리미터당 상피 또는 간질 CD4+/CD11c+/M1+ 세포의 수에서 평방 밀리미터당 FoxP3+ 세포의 수를 뺀 수의 합으로 정의되며, 기본 cHSIL에서 이미퀴모드 처리에 대한 완전한 반응이 있습니다.
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최대 3년
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CHSIL에서 CIBI의 민감도 및 특이도 결정
기간: 최대 3년
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이미퀴모드 치료 시 치료 효능에 대한 예측 값을 추정하기 위해 원발성 cHSIL 병변이 있는 환자에서 CIBI의 민감도 및 특이성을 결정합니다.
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최대 3년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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RrcHSIL에서 이미퀴모드에 대한 치료 반응에서 CIBI의 역할 탐색
기간: 최대 3년
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잔여/재발성 cHSIL(rrcHSIL) 환자에서 이미퀴모드 치료에 대한 치료 효능에 대한 예측 바이오마커로서 CIBI를 탐색하십시오.
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최대 3년
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CIN 2의 자발적 회귀 예측에서 CIBI의 역할 탐색
기간: 최대 3년
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CHSIL의 자발적 퇴행을 위한 예측 바이오마커로서 CIBI를 탐색하십시오(예:
CIN2).
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최대 3년
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이미퀴모드 치료 시 치료 효능을 결정합니다.
기간: 이미퀴모드 치료 중, 이미퀴모드 시작 후 20주 및 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월
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치료 효능은 생검 및/또는 조직학에 의해 평가된 완전 반응자(CR), 부분 반응자(PR), 무반응자(NR) 또는 진행성 질환(PD)에 의한 20주 및 6개월에서의 임상 반응의 결정에 의해 평가될 것이다. 또는 papsmear의 세포학.
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이미퀴모드 치료 중, 이미퀴모드 시작 후 20주 및 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월
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이미퀴모드 치료 시 치료 순응도를 결정합니다.
기간: 이미퀴모드 치료 중(16주)
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요법 순응도는 주당 이미퀴모드 적용의 양을 등록함으로써 달력에 보고된 환자 사용에 의해 평가될 것이다.
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이미퀴모드 치료 중(16주)
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이미퀴모드 치료 시 보고된 부작용을 확인합니다.
기간: 이미퀴모드 치료 중(16주)
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보고된 부작용은 달력에 부작용을 기록하여 평가합니다.
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이미퀴모드 치료 중(16주)
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이미퀴모드 치료 시 치료 HPV 클리어런스를 결정합니다.
기간: 이미퀴모드 치료 시작 전, 이미퀴모드 치료 시작 20주 후, 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월.
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HPV 클리어런스는 표준 운영 절차를 통해 국소 병리 부위에 따라 hrHPV 감염의 유무에 따라 테스트됩니다.
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이미퀴모드 치료 시작 전, 이미퀴모드 치료 시작 20주 후, 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월.
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이미퀴모드 치료 후 병변 퇴행의 유지 평가
기간: 필요한 경우 세포학 및 조직학으로 24개월 및 5년 추적 관찰
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재발성 cHSIL 또는 자궁경부암으로의 진행 결정.
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필요한 경우 세포학 및 조직학으로 24개월 및 5년 추적 관찰
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CHSIL의 재발 또는 진행 시간을 평가합니다.
기간: 필요한 경우 세포학 및 조직학으로 24개월 및 5년 추적 관찰
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CHSIL의 재발 또는 진행 시간 결정.
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필요한 경우 세포학 및 조직학으로 24개월 및 5년 추적 관찰
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CHSIL에서 다른 잠재적인 보다 구체적인 예측(면역) 바이오마커 탐색 및 평가
기간: 최대 3년
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예를 들어 Nanostring 및 유전자 메틸화 분석에 의한 전용 유전자 발현 프로파일.
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최대 3년
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간소화된 병리학 점수 시스템 개발
기간: 최대 3년
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핫 시그니처를 식별하고 cHSIL에서 이 '면역 점수'의 예측 값을 탐색하기 위한 단순화된 이중 면역조직화학 프로토콜의 탐색적 개발.
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최대 3년
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단일 면역조직화학을 통해 CIBI 검증
기간: 최대 3년
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1차 cHSIL에서 이미퀴모드 처리에 대한 완전한 반응을 갖는 제곱 밀리미터당 상피 또는 기질 분화 클러스터(CD) 4+/CD11c+/CD68+ 세포로 정의됩니다.
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최대 3년
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CHSIL 환자의 질 미생물 군집 결정
기간: 기준선, 이미퀴모드 시작 후 20주 및 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월
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이미퀴모드 치료 및 자발적 퇴행과 관련하여 질 마이크로바이옴과 면역 침윤물의 구성의 잠재적인 상호 작용을 탐색합니다.
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기준선, 이미퀴모드 시작 후 20주 및 이미퀴모드 치료 완료 후 6개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Edith Van Esch, MD, PhD, Catharina Ziekenhuis Eindhoven
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- de Witte CJ, van de Sande AJ, van Beekhuizen HJ, Koeneman MM, Kruse AJ, Gerestein CG. Imiquimod in cervical, vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia: a review. Gynecol Oncol. 2015 Nov;139(2):377-84. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.08.018. Epub 2015 Aug 31.
- Loopik DL, van Drongelen J, Bekkers RLM, Voorham QJM, Melchers WJG, Massuger LFAG, van Kemenade FJ, Siebers AG. Cervical intraepithelial neoplasia and the risk of spontaneous preterm birth: A Dutch population-based cohort study with 45,259 pregnancy outcomes. PLoS Med. 2021 Jun 4;18(6):e1003665. doi: 10.1371/journal.pmed.1003665. eCollection 2021 Jun.
- Hendriks N, Koeneman MM, van de Sande AJM, Penders CGJ, Piek JMJ, Kooreman LFS, van Kuijk SMJ, Hoosemans L, Sep SJS, de Vos Van Steenwijk PJ, van Beekhuizen HJ, Slangen BFM, Nijman HW, Kruitwagen RFPM, Kruse AJ. Topical Imiquimod Treatment of High-grade Cervical Intraepithelial Neoplasia (TOPIC-3): A Nonrandomized Multicenter Study. J Immunother. 2022 Apr 1;45(3):180-186. doi: 10.1097/CJI.0000000000000414.
- Abdulrahman Z, de Miranda N, van Esch EMG, de Vos van Steenwijk PJ, Nijman HW, J P Welters M, van Poelgeest MIE, van der Burg SH. Pre-existing inflammatory immune microenvironment predicts the clinical response of vulvar high-grade squamous intraepithelial lesions to therapeutic HPV16 vaccination. J Immunother Cancer. 2020 Mar;8(1):e000563. doi: 10.1136/jitc-2020-000563. Erratum In: J Immunother Cancer. 2020 May;8(1):
- Abdulrahman Z, de Miranda NFCC, Hellebrekers BWJ, de Vos van Steenwijk PJ, van Esch EMG, van der Burg SH, van Poelgeest MIE. A pre-existing coordinated inflammatory microenvironment is associated with complete response of vulvar high-grade squamous intraepithelial lesions to different forms of immunotherapy. Int J Cancer. 2020 Nov 15;147(10):2914-2923. doi: 10.1002/ijc.33168. Epub 2020 Jul 3.
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- Muntinga CLP, de Vos van Steenwijk PJ, Bekkers RLM, van Esch EMG. Importance of the Immune Microenvironment in the Spontaneous Regression of Cervical Squamous Intraepithelial Lesions (cSIL) and Implications for Immunotherapy. J Clin Med. 2022 Mar 5;11(5):1432. doi: 10.3390/jcm11051432.
- Mitra A, MacIntyre DA, Lee YS, Smith A, Marchesi JR, Lehne B, Bhatia R, Lyons D, Paraskevaidis E, Li JV, Holmes E, Nicholson JK, Bennett PR, Kyrgiou M. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci Rep. 2015 Nov 17;5:16865. doi: 10.1038/srep16865.
- Ovestad IT, Gudlaugsson E, Skaland I, Malpica A, Kruse AJ, Janssen EA, Baak JP. Local immune response in the microenvironment of CIN2-3 with and without spontaneous regression. Mod Pathol. 2010 Sep;23(9):1231-40. doi: 10.1038/modpathol.2010.109. Epub 2010 May 28.
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연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NL79879.100.22
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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