Predicción de la respuesta en la neoplasia intraepitelial cervical al tratamiento tópico con imiquimod (PRedICT-TOPIC)

FUNDAMENTO: Una infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo puede causar lesiones anogenitales (pre)malignas del cuello uterino, la vulva o la vagina. Las lesiones intraepiteliales escamosas cervicales de alto grado (cHSIL) tienen un potencial maligno y requieren una terapia adecuada. La evolución natural de cHSIL es impredecible: ~25 % de cHSIL retrocederá, mientras que 18 % progresará a cáncer de cuello uterino invasivo. El tratamiento estándar de la cHSIL confirmada histológicamente es la escisión quirúrgica mediante escisión con asa grande de la zona de transformación (LLETZ), con posibles complicaciones, como hemorragia, infección y un mayor riesgo de parto prematuro en embarazos posteriores. La crema de imiquimod se ha estudiado como una alternativa de tratamiento no invasivo y en el ensayo TOPIC-3 reciente para cHSIL se informó una tasa de respuesta completa del 55 % con la terapia con imiquimod. Imiquimod ahora se considera una terapia estándar no quirúrgica para pacientes con cHSIL en los Países Bajos, especialmente en aquellas pacientes que desean un futuro embarazo. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia con imiquimod son comunes y pueden ser extensos, y consisten principalmente en inflamación local y ardor, pero también eventos adversos sistémicos como dolor de cabeza y síntomas similares a los de la gripe. La adherencia a la terapia es un desafío con hasta un 20% de interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios y la duración del tratamiento de 16 semanas. Como tal, se justifican los biomarcadores que pueden predecir la respuesta a la terapia con imiquimod, para aumentar la eficacia de la terapia y evitar efectos secundarios en pacientes que no responderán. Nuestro trabajo anterior muestra que la respuesta clínica al imiquimod en cHSIL está asociada con una infiltración coordinada preexistente de células T tipo 1 y células mieloides inflamatorias y proporcionó el primer conjunto de parámetros que potencialmente pueden funcionar juntos como un biomarcador predictivo CIBI (CHSIL Immune Biomarker para imiquimod).

OBJETIVO: Este estudio tiene como objetivo validar el potencial de los biomarcadores relacionados con el sistema inmunitario para predecir la respuesta clínica de los pacientes con cHSIL primario al imiquimod y tiene como objetivo explorar el valor de estos biomarcadores inmunitarios en cHSIL recurrente/residual para predecir las respuestas al tratamiento con imiquimod y tiene como objetivo explorar su potencial en la regresión espontánea de cHSIL (CIN2).

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio de validación de cohorte prospectivo multicéntrico de la vida real.

POBLACIÓN DEL ESTUDIO: Nuestro objetivo es incluir 316 mujeres con un diagnóstico histológico primario de cHSIL, 50 pacientes con diagnóstico histológico residual/recurrente de cHSIL tratadas con imiquimod y 50 pacientes con cHSIL (p. NIC 2) no tratada a la espera de una posible regresión espontánea de acuerdo con el entorno de la vida real.

INTERVENCIÓN: Los pacientes se incluyen en el estudio si prefieren el tratamiento con imiquimod, como atención estándar, para su lesión cHSIL o si eligen un tratamiento expectante de cHSIL (p. CIN2), de acuerdo con el entorno clínico de la vida real en los Países Bajos. Los pacientes son tratados con un régimen de 16 semanas de crema de imiquimod al 5%, aplicada tres veces por semana. La eficacia del tratamiento se evaluará a las 20 semanas, mediante colposcopia con biopsias diagnósticas, ya los 6 meses de finalizar el tratamiento con imiquimod con citología o, si está indicado, histología. Al momento de la inclusión, a las 20 semanas y después de los 6 meses se tomará un hisopado vaginal para evaluar el microbioma vaginal. Se registrará la adherencia a la terapia y los efectos secundarios.

OBJETIVOS PRIMARIOS DE ESTUDIO:

• Confirmar la relación entre una respuesta clínica completa a imiquimod y el aumento de la infiltración epitelial y estromal de células T CD4+, células CD11c+ y/o macrófagos similares a M1, así como la disminución de la infiltración con FoxP3+ Tregs en cHSIL primario.
• Validar la asociación de CIBI a una respuesta completa al tratamiento con imiquimod en cHSIL primario.
• Determine la sensibilidad y especificidad de CIBI en pacientes con lesiones primarias de cHSIL para estimar el valor predictivo de la eficacia de la terapia con el tratamiento con imiquimod.

OBJETIVOS DE ESTUDIO SECUNDARIO:

• Explore el CIBI como un biomarcador predictivo de la eficacia de la terapia con imiquimod en pacientes con cHSIL residual/recurrente (rrcHSIL).
• Explore el CIBI como un biomarcador predictivo para la regresión espontánea de cHSIL (p. NIC2).
• Determine el microbioma vaginal en pacientes con cHSIL tratadas con imiquimod o no tratadas para explorar la posible interacción del microbioma vaginal y la composición de los infiltrados inmunitarios en relación con el tratamiento con imiquimod y la relación con la regresión espontánea.

NATURALEZA Y ALCANCE DE LA CARGA Y LOS RIESGOS ASOCIADOS CON LA PARTICIPACIÓN, EL BENEFICIO Y LA RELACIÓN CON EL GRUPO: La carga asociada con la participación en este estudio es mínima ya que los pacientes se incluyen de acuerdo con la selección de la vida real. Si los pacientes prefieren el tratamiento con imiquimod para la terapia de su lesión cHSIL después de consultar con el ginecólogo, serán tratados siguiendo un protocolo estándar, siguiendo la guía nacional para cHSIL (CIN, AIS en VAIN.pdf). La carga para que las pacientes participen en el estudio radica en una biopsia adicional tomada en la colposcopia a las 20 semanas y la toma de cultivos vaginales para el análisis del microbioma. El beneficio para los pacientes radica en el apoyo adicional a través de consultas telefónicas y un estrecho seguimiento. Para las pacientes en el brazo de observación sin tratamiento, no se realizarán exámenes adicionales de acuerdo con la guía nacional para cHSIL, solo se usarán datos y tejido y se tomarán dos hisopos vaginales. Para la cohorte del estudio, el beneficio es limitado, pero si somos capaces de identificar un biomarcador predictivo clínico para la regresión espontánea o imiquimod en cHSIL, esto puede aumentar la eficacia de la terapia para futuros pacientes con cHSIL mediante la selección de pacientes que evita la terapia innecesaria con imiquimod.