A méhnyak intraepiteliális neopláziájában a helyi imikimod-kezelésre adott válasz előrejelzése (PRedICT-TOPIC)

INDOKOLÁS: A tartósan magas kockázatú Human Papilloma Virus (hrHPV) fertőzés a méhnyak, a szeméremtest vagy a hüvely (pre)malignus anogenitális elváltozásait okozhatja. A cervicalis high grade laphám intraepiteliális léziók (cHSIL) rosszindulatúak, és megfelelő terápiát igényelnek. A cHSIL természetes története megjósolhatatlan: a cHSIL ~ 25%-a visszafejlődik, míg 18%-a invazív méhnyakrákba fejlődik. A szövettanilag igazolt cHSIL standard kezelése a transzformációs zóna (LLETZ) nagy hurok kivágásával történő sebészeti kimetszés, amely potenciális szövődményekkel jár, mint például vérzés, fertőzés és a koraszülés fokozott kockázata a következő terhességekben. Az imikimod krémet non-invazív kezelési alternatívaként tanulmányozták, és a közelmúltban a cHSIL-re vonatkozó TOPIC-3 vizsgálatban 55%-os teljes válaszarányt jelentettek imikimod-terápia hatására. Hollandiában az imikimodot ma standard, nem sebészi terápiának tekintik a cHSIL-ben szenvedő betegeknél, különösen azoknál a betegeknél, akik jövőbeni terhességet kívánnak. Az imikimod-terápia mellékhatásai azonban gyakoriak és kiterjedtek lehetnek, többnyire helyi gyulladásból és égő érzésből, de olyan szisztémás mellékhatásokból is, mint a fejfájás és az influenzaszerű tünetek. A terápia betartása kihívást jelent, mivel a mellékhatások és a 16 hetes kezelési időtartam miatt akár 20%-ban is meg kell szakítani a kezelést. Mint ilyenek, olyan biomarkerek alkalmazása indokolt, amelyek előre jelezhetik az imikimod-terápiára adott választ, a terápia hatékonyságának növelése és a mellékhatások elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak. Korábbi munkáink azt mutatják, hogy a cHSIL-ben az imikimodra adott klinikai válasz egy koordinált, már létező 1-es típusú T-sejt- és gyulladásos mieloid sejt-infiltrációhoz kapcsolódik, és megadta az első olyan paraméterkészletet, amely potenciálisan együtt működhet prediktív biomarkerként CIBI (CHSIL Immune Biomarker). Imikvimod esetében).

CÉLKITŰZÉS: Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy validálja az immunrendszerrel kapcsolatos biomarkerek potenciálját az elsődleges cHSIL-ben szenvedő betegek imikimodra adott klinikai válaszának előrejelzésére, és célja ezen immunbiomarkerek értékének feltárása a recidiváló/maradék cHSIL-ben az imikimodra adott kezelési válaszok előrejelzése érdekében, és célja annak feltárása. potenciáljuk a cHSIL (CIN2) spontán regressziójában.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE: Többközpontú, valós életű prospektív kohorsz validációs vizsgálat.

VIZSGÁLATI POPULACIÓ: Célunk, hogy 316 olyan nőt vonjunk be, akiknek elsődleges szövettani diagnózisa cHSIL, 50, imikimoddal kezelt, reziduális/rekurrens cHSIL szövettani diagnózisú beteg és 50 cHSIL-es beteg (pl. CIN 2) nem kezelték, hogy megvárják a lehetséges spontán regressziót a valós élethelyzetnek megfelelően.

BEAVATKOZÁS: Azokat a betegeket vonjuk be a vizsgálatba, akik az imikimod kezelést részesítik előnyben, mint standard ellátást a cHSIL léziójuk miatt, vagy a cHSIL várható kezelését választják (pl. CIN2), a valós hollandiai klinikai környezet szerint. A betegeket 16 hetes 5%-os imikimod krémmel kezelik, hetente háromszor. A kezelés hatékonyságát 20 hét elteltével, kolposzkópiával, diagnosztikai biopsziával, valamint 6 hónappal az imikimod-terápia befejezése után, citológiával vagy, ha szükséges, szövettani vizsgálattal értékelik. A felvételkor, a 20. héten és a 6 hónap elteltével hüvelyi tampont vesznek a hüvelyi mikrobiom értékelésére. A terápia betartását és a mellékhatásokat regisztrálják.

ELSŐDLEGES TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK:

• Erősítse meg a kapcsolatot az imikimodra adott teljes klinikai válasz és a CD4+ T-sejtek, CD11c+-sejtek és/vagy M1-szerű makrofágok fokozott epiteliális és stromális infiltrációja, valamint a FoxP3+ Tregekkel való csökkent infiltráció között az elsődleges cHSIL-ben.
• Érvényesítse a CIBI és az imikimod-kezelésre adott teljes válasz összefüggését az elsődleges cHSIL-ben.
• Határozza meg a CIBI érzékenységét és specificitását elsődleges cHSIL-lézióban szenvedő betegeknél, hogy megbecsülje a terápia hatékonyságának prediktív értékét imikimod-kezelés esetén.

MÁSODLAGOS TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK:

• Fedezze fel a CIBI-t, mint a terápia hatékonyságának prediktív biomarkerét az imikimod-kezelésre reziduális/rekurrens cHSIL-ben (rrcHSIL) szenvedő betegeknél.
• Fedezze fel a CIBI-t, mint prediktív biomarkert a cHSIL spontán regressziójához (pl. CIN2).
• Határozza meg a hüvelyi mikrobiomát imikimoddal kezelt vagy nem kezelt cHSIL-betegeknél, hogy feltárja a hüvelyi mikrobiom és az immuninfiltrátumok összetételének lehetséges kölcsönhatását az imikimod-kezeléssel és a spontán regresszióval összefüggésben.

A RÉSZVÉTELHEZ, AZ ELŐNYÖK ÉS A CSOPORT KAPCSOLÓDÓ TERHEK ÉS KOCKÁZATOK JELLEGE ÉS MÉRETE: A vizsgálatban való részvétellel járó teher minimális, mivel a betegeket a valós szelekciónak megfelelően vonják be. Ha a betegek a nőgyógyászral folytatott konzultációt követően az imikimod-kezelést részesítik előnyben cHSIL-léziójuk terápiájában, akkor a kezelést a cHSIL-re vonatkozó nemzeti irányelvek (CIN, AIS en VAIN.pdf) szerint standard protokoll szerint végzik. A vizsgálatban való részvétel terhe a 20. héten a kolposzkópia során vett extra biopsziában és a hüvelykultúrák mikrobiomelemzésére való felvételében rejlik. A betegek előnye a telefonos konzultáción és a szoros monitorozáson keresztül nyújtott extra támogatás. A megfigyelő karban, kezelés nélkül járó betegeknél a nemzeti cHSIL-irányelv szerint nem végeznek további vizsgálatokat, csak adatokat és szöveteket használnak fel, valamint két hüvelykenetet vesznek. A vizsgálati csoport számára az előny korlátozott, de ha képesek vagyunk azonosítani egy klinikai prediktív biomarkert a spontán regresszióhoz vagy az imikimodhoz a cHSIL-ben, ez növelheti a terápia hatékonyságát a jövőbeni cHSIL-betegek számára a betegek kiválasztásával, megelőzve a szükségtelen imikimod-terápiát.