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Prédire la réponse dans la néoplasie cervicale intraépithéliale au traitement topique à l'imiquimod (PRedICT-TOPIC)

8 septembre 2023 mis à jour par: Edith van Esch, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

L'imiquimod est une bonne option de traitement non invasif pour les femmes atteintes d'une néoplasie malpighienne intraépithéliale cervicale de haut grade (cHSIL), en particulier celles qui souhaitent éventuellement (futurement) une grossesse. Une réponse complète à l'imiquimod se produit chez 55 à 73 % des patients, mais les effets secondaires de l'imiquimod sont fréquents et peuvent être importants. Par conséquent, les biomarqueurs qui peuvent prédire la réponse au traitement par imiquimod sont justifiés, pour augmenter l'efficacité du traitement et pour éviter les effets secondaires chez les patients qui ne répondront pas.

Cette étude de cohorte prospective et multicentrique vise à valider le potentiel des biomarqueurs liés au système immunitaire pour prédire la réponse clinique des patients atteints de cHSIL primaire à l'imiquimod, vise à explorer la valeur de ces biomarqueurs immunitaires dans le cHSIL récurrent/résiduel pour prédire les réponses au traitement pour l'imiquimod et vise à explorer leur potentiel dans la régression spontanée de cHSIL (CIN2).

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

JUSTIFICATION : Une infection persistante à haut risque par le virus du papillome humain (hrHPV) peut provoquer des lésions anogénitales (pré)malignes du col de l'utérus, de la vulve ou du vagin. Les lésions intraépithéliales squameuses cervicales de haut grade (cHSIL) ont un potentiel malin et nécessitent un traitement adéquat. L'histoire naturelle du cHSIL est imprévisible : environ 25 % des cHSIL régresseront, tandis que 18 % évolueront vers un cancer invasif du col de l'utérus. Le traitement standard du cHSIL histologiquement confirmé est l'excision chirurgicale par excision en grande boucle de la zone de transformation (LLETZ), avec des complications potentielles, telles qu'une hémorragie, une infection et un risque accru d'accouchement prématuré lors de grossesses ultérieures. La crème d'imiquimod a été étudiée comme alternative de traitement non invasive et le récent essai TOPIC-3 pour cHSIL a rapporté un taux de réponse complète de 55 % après un traitement par imiquimod. L'imiquimod est désormais considéré comme un traitement non chirurgical standard pour les patientes atteintes de cHSIL aux Pays-Bas, en particulier chez les patientes souhaitant une future grossesse. Les effets secondaires du traitement par imiquimod sont cependant courants et peuvent être importants, consistant principalement en une inflammation et une sensation de brûlure locales, mais également en des événements indésirables systémiques tels que des maux de tête et des symptômes pseudo-grippaux. L'adhésion au traitement est difficile avec jusqu'à 20 % d'arrêts de traitement en raison des effets secondaires et de la durée du traitement de 16 semaines. En tant que tels, les biomarqueurs qui peuvent prédire la réponse au traitement par imiquimod sont justifiés, pour augmenter l'efficacité du traitement et pour éviter les effets secondaires chez les patients qui ne répondront pas. Nos travaux antérieurs montrent que la réponse clinique à l'imiquimod dans le cHSIL est associée à une infiltration coordonnée préexistante de cellules T de type 1 et de cellules myéloïdes inflammatoires et a fourni le premier ensemble de paramètres qui peuvent potentiellement fonctionner ensemble comme un biomarqueur prédictif CIBI (CHSIL Immune Biomarker pour Imiquimod).

OBJECTIF : Cette étude vise à valider le potentiel des biomarqueurs liés au système immunitaire pour prédire la réponse clinique des patients atteints de cHSIL primaire à l'imiquimod et vise à explorer la valeur de ces biomarqueurs immunitaires dans le cHSIL récurrent/résiduel pour prédire les réponses au traitement pour l'imiquimod et vise à explorer leur potentiel de régression spontanée de cHSIL (CIN2).

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Étude de validation de cohorte prospective multicentrique et réelle.

POPULATION DE L'ÉTUDE : Notre objectif est d'inclure 316 femmes avec un diagnostic histologique primaire de cHSIL, 50 patientes avec un diagnostic histologique résiduel/récurrent de cHSIL traitées par imiquimod et 50 patientes avec cHSIL (par ex. CIN 2) non traité dans l'attente d'une éventuelle régression spontanée selon le cadre de vie réel.

INTERVENTION : Les patients sont inclus dans l'étude s'ils préfèrent un traitement par imiquimod, comme traitement standard, pour leur lésion cHSIL ou s'ils choisissent une prise en charge expectative du cHSIL (par ex. CIN2), selon le contexte clinique réel aux Pays-Bas. Les patients sont traités par un régime de 16 semaines de crème d'imiquimod 5 %, appliqué trois fois par semaine. L'efficacité du traitement sera évaluée après 20 semaines, par colposcopie avec biopsies diagnostiques, et à 6 mois après la fin du traitement par imiquimod avec cytologie ou, si indiqué, histologie. A l'inclusion, à 20 semaines et après 6 mois, un prélèvement vaginal sera effectué pour évaluer le microbiome vaginal. L'adhésion au traitement et les effets secondaires seront enregistrés.

OBJECTIFS PRINCIPAUX DE L'ÉTUDE :

  • Confirmer la relation entre une réponse clinique complète à l'imiquimod et l'augmentation de l'infiltration épithéliale et stromale des lymphocytes T CD4+, des cellules CD11c+ et/ou des macrophages de type M1 ainsi que la diminution de l'infiltration par les Tregs FoxP3+ dans le cHSIL primaire.
  • Valider l'association de CIBI à une réponse complète au traitement imiquimod dans le cHSIL primaire.
  • Déterminer la sensibilité et la spécificité du CIBI chez les patients présentant des lésions primaires cHSIL pour estimer la valeur prédictive de l'efficacité du traitement lors du traitement par imiquimod.

OBJECTIFS SECONDAIRES DE L'ÉTUDE :

  • Explorez le CIBI en tant que biomarqueur prédictif de l'efficacité thérapeutique du traitement par imiquimod chez les patients atteints de cHSIL résiduel/récidivant (rrcHSIL).
  • Explorer le CIBI en tant que biomarqueur prédictif de la régression spontanée du cHSIL (par ex. CIN2).
  • Déterminer le microbiome vaginal chez les patientes cHSIL traitées par imiquimod ou non traitées pour explorer l'interaction potentielle du microbiome vaginal et la composition des infiltrats immunitaires en relation avec le traitement à l'imiquimod et la relation avec la régression spontanée.

NATURE ET ÉTENDUE DU FARDEAU ET DES RISQUES ASSOCIÉS À LA PARTICIPATION, AUX BÉNÉFICES ET À LA RELATION AVEC LE GROUPE : Le fardeau associé à la participation à cette étude est minime puisque les patients sont inclus conformément à la sélection de la vie réelle. Si les patients préfèrent un traitement à l'imiquimod pour le traitement de leur lésion cHSIL après consultation avec le gynécologue, ils seront traités selon un protocole standard, conformément à la directive nationale pour cHSIL (CIN, AIS en VAIN.pdf). Le fardeau pour les patients de participer à l'étude réside dans une biopsie supplémentaire prise lors de la colposcopie à 20 semaines et dans la prise de cultures vaginales pour l'analyse du microbiome. L'avantage pour les patients réside dans un soutien supplémentaire via une consultation téléphonique et une surveillance étroite. Pour les patientes du groupe d'observation sans traitement, aucun examen supplémentaire ne sera effectué conformément à la directive nationale pour le cHSIL, seuls les données et les tissus seront utilisés et deux prélèvements vaginaux seront effectués. Pour la cohorte de l'étude, le bénéfice est limité, mais si nous sommes en mesure d'identifier un biomarqueur prédictif clinique pour la régression spontanée ou l'imiquimod dans le cHSIL, cela peut augmenter l'efficacité du traitement pour les futurs patients atteints de cHSIL en sélectionnant les patients en évitant un traitement inutile par l'imiquimod.

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Estimé)

410

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Breda, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Amphia
        • Contact:
          • Dineke Smedts, MD, PhD
      • Den Haag, Pays-Bas
        • Recrutement
        • HagaZiekenhuis
        • Contact:
          • Kevin Voogdt, MD, PhD
      • Dordrecht, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Albert Schweitzer ziekenhuis
        • Contact:
          • Gatske Nieuwenhuyzen, MD, PhD
      • Eindhoven, Pays-Bas
      • Hilversum, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Tergooi Mc
        • Contact:
          • Hélène van Meir, MD, PhD
      • Leeuwarden, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Medisch Centrum Leeuwarden
        • Contact:
          • Marjan Keizer, MD
      • Leiden, Pays-Bas
        • Pas encore de recrutement
        • Leiden Universitair Medisch Centrum
        • Contact:
          • Mariëtte van Poelgeest, MD, PhD
      • Maastricht, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Maastricht Universitair Medisch Centrum
        • Contact:
          • Peggy de Vos van Steenwijk, MD, PhD
      • Nijmegen, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Radboudumc
        • Contact:
          • Petra Zusterzeel, MD, PhD
      • Rotterdam, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Erasmus Medisch Centrum
        • Contact:
          • Heleen van Beekhuizen, MD, PhD
      • Rotterdam, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Franciscus Gasthuis & Vlietland
        • Contact:
          • Meike van de Sande, MD
      • Utrecht, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Diakonessenhuis
        • Contact:
          • Jacqueline Louwers, MD, PhD
      • Veldhoven, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Máxima MC
        • Contact:
          • Viola Verhoef, MD, PhD
      • Venlo, Pays-Bas
        • Recrutement
        • VieCuri Medisch Centrum
        • Contact:
          • Rafli van der Laar, MD, PhD
      • Zwolle, Pays-Bas
        • Recrutement
        • Isala
        • Contact:
          • Arnold-Jan Kruse, MD, PhD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Méthode d'échantillonnage

Échantillon de probabilité

Population étudiée

Les patients seront inclus dans une clinique externe réelle et traités conformément aux directives thérapeutiques néerlandaises standard.

Notre objectif est de recruter 310 patients atteints de cHSIL primaire et 50 patients atteints de rrcHSIL traités par imiquimod et 50 patients atteints de cHSIL (CIN 2) non traités dans le bras observationnel.

La description

Critère d'intégration:

  • Lésions primaires cHSIL (par ex. CIN3 ou CIN 2), confirmé histologiquement par une biopsie diagnostique Nota bene : En cas de CIN 2, la prise en charge attendue doit être discutée avec le patient conformément à la directive nationale néerlandaise, si le patient préfère un traitement par imiquimod, le patient peut être traité par imiquimod et inscrit dans l'étude, si le patient préfère une prise en charge expectative, il peut être inscrit dans le groupe observationnel CIN 2.
  • Lésions cHSIL récurrentes ou résiduelles après un traitement LLETZ initial (par ex. CIN2 ou CIN3), confirmée histologiquement par biopsie diagnostique
  • Âge de 18 ans ou plus

Critère d'exclusion:

  • Diagnostics concomitants de VAIN (néoplasie intraépithéliale vaginale, par ex. HSIL vaginale)
  • PAP (Papanicolaou) 4 cytologie comme indication pour la colposcopie initiale à l'entrée de l'étude
  • Diagnostic d'adénocarcinome in situ (AIS)
  • Traitement antérieur par imiquimod pour cHSIL
  • Malignité cervicale antérieure
  • Maladie maligne actuelle
  • Immunodéficience (y compris le VIH/SIDA et les médicaments immunosuppresseurs)
  • Grossesse
  • Incapacité juridique
  • Connaissance insuffisante de la langue néerlandaise

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Modèles d'observation: Cohorte
  • Perspectives temporelles: Éventuel

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
CHSIL primaire
Les femmes avec un premier diagnostic de cHSIL (par ex. CIN 2 ou CIN 3) qui préfèrent un traitement par imiquimod.
Médicament: Imiquimod
L'imiquimod 5 % sera administré le soir soit par un applicateur vaginal, soit administré sur un tampon vaginal trois fois par semaine pendant 16 semaines. L'efficacité du traitement sera évaluée après 20 semaines, par colposcopie avec biopsies diagnostiques, et à 6 mois après la fin du traitement par imiquimod avec cytologie et, si indiqué, histologie.
Autres noms:
  • Aldara
Test diagnostique: 3x écouvillon vaginal pour l'analyse du microbiome
Un écouvillon vaginal sera prélevé sur toutes les patientes à l'inclusion (avant le début de l'imiquimod), à la colposcopie 20 semaines après le début de l'imiquimod et à 6 mois après la fin du traitement par l'imiquimod lors du rendez-vous de suivi.
CHSIL récurrent/résiduel (rrcHSIL)
Femmes qui ont déjà été traitées pour le cHSIL, mais qui ont une lésion résiduelle ou récurrente et qui préfèrent un traitement par imiquimod.
Médicament: Imiquimod
L'imiquimod 5 % sera administré le soir soit par un applicateur vaginal, soit administré sur un tampon vaginal trois fois par semaine pendant 16 semaines. L'efficacité du traitement sera évaluée après 20 semaines, par colposcopie avec biopsies diagnostiques, et à 6 mois après la fin du traitement par imiquimod avec cytologie et, si indiqué, histologie.
Autres noms:
  • Aldara
Test diagnostique: 3x écouvillon vaginal pour l'analyse du microbiome
Un écouvillon vaginal sera prélevé sur toutes les patientes à l'inclusion (avant le début de l'imiquimod), à la colposcopie 20 semaines après le début de l'imiquimod et à 6 mois après la fin du traitement par l'imiquimod lors du rendez-vous de suivi.
Groupe d'observation CIN 2
Femmes atteintes de CIN primaire 2 qui préfèrent une prise en charge expectative pour attendre le potentiel de régression spontanée.
Autre: Gestion prévisionnelle
Prise en charge expectative des CIN 2 si le patient le souhaite. Suivi 6 mois après la colposcopie initiale avec cytologie et, si indiqué, histologie.
Test diagnostique: 2x écouvillon vaginal pour l'analyse du microbiome
Un prélèvement vaginal sera effectué chez toutes les patientes à l'inclusion et à 6 mois après l'inclusion lors du rendez-vous de suivi.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Confirmer l'association d'infiltrats immuns de « signature chaude » dans cHSIL avec des réponses cliniques complètes à l'imiquimod
Délai: Jusqu'à 3 ans
Confirmer la relation entre une réponse clinique complète à l'imiquimod et l'augmentation de l'infiltration épithéliale et stromale des lymphocytes T CD4+, des cellules CD11c+ et/ou des macrophages de type M1 ainsi que la diminution de l'infiltration par les Tregs FoxP3+ dans le cHSIL primaire.
Jusqu'à 3 ans
Valider le biomarqueur immunitaire CIBI pour l'imiquimod pour prédire la réponse complète dans le cHSIL
Délai: Jusqu'à 3 ans
Défini comme la somme des nombres de cellules épithéliales ou stromales CD4+/CD11c+/M1+ par millimètre carré moins le nombre de cellules FoxP3+ par millimètre carré, avec une réponse complète au traitement à l'imiquimod dans le cHSIL primaire.
Jusqu'à 3 ans
Déterminer la sensibilité et la spécificité du CIBI dans le cHSIL
Délai: Jusqu'à 3 ans
Déterminer la sensibilité et la spécificité du CIBI chez les patients présentant des lésions cHSIL primaires pour estimer la valeur prédictive de l'efficacité du traitement lors du traitement par imiquimod.
Jusqu'à 3 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Explorer le rôle du CIBI dans les réponses thérapeutiques à l'imiquimod dans la rrcHSIL
Délai: Jusqu'à 3 ans
Explorez le CIBI en tant que biomarqueur prédictif de l'efficacité thérapeutique du traitement par imiquimod chez les patients atteints de cHSIL résiduel/récidivant (rrcHSIL).
Jusqu'à 3 ans
Explorer le rôle de CIBI dans la prédiction de la régression spontanée de CIN 2
Délai: Jusqu'à 3 ans
Explorer le CIBI en tant que biomarqueur prédictif de la régression spontanée du cHSIL (par ex. CIN2).
Jusqu'à 3 ans
Déterminer l'efficacité du traitement après un traitement par imiquimod.
Délai: Pendant le traitement par imiquimod, 20 semaines après le début du traitement par imiquimod et 6 mois après la fin du traitement par imiquimod
L'efficacité du traitement sera évaluée par la détermination des réponses cliniques à 20 semaines et à 6 mois par les répondeurs complets (CR), les répondeurs partiels (PR), les non-répondeurs (NR) ou les maladies évolutives (PD) évaluées par histologie à partir de la biopsie et/ ou cytologie à partir de frottis.
Pendant le traitement par imiquimod, 20 semaines après le début du traitement par imiquimod et 6 mois après la fin du traitement par imiquimod
Déterminer l'observance du traitement après le traitement par imiquimod.
Délai: Pendant le traitement par imiquimod (16 semaines)
L'adhésion au traitement sera évaluée par l'utilisation rapportée par le patient sur le calendrier en enregistrant la quantité d'applications d'imiquimod par semaine.
Pendant le traitement par imiquimod (16 semaines)
Déterminer les effets secondaires signalés lors du traitement par imiquimod.
Délai: Pendant le traitement par imiquimod (16 semaines)
Les effets secondaires signalés seront évalués par la documentation des effets secondaires sur le calendrier.
Pendant le traitement par imiquimod (16 semaines)
Déterminer la clairance du traitement HPV lors du traitement par imiquimod.
Délai: Avant le début du traitement par imiquimod, 20 semaines après le début du traitement par imiquimod, 6 mois après la fin du traitement par imiquimod.
La clairance du VPH sera testée en fonction de l'absence ou de la présence d'une infection par le hrHPV selon les sites pathologiques locaux via des procédures opératoires standard.
Avant le début du traitement par imiquimod, 20 semaines après le début du traitement par imiquimod, 6 mois après la fin du traitement par imiquimod.
Évaluer le maintien de la régression des lésions après traitement par imiquimod
Délai: Suivi à 24 mois et 5 ans avec cytologie et histologie si nécessaire
Détermination du cHSIL récurrent ou de la progression vers le cancer du col de l'utérus.
Suivi à 24 mois et 5 ans avec cytologie et histologie si nécessaire
Évaluer le délai de récidive ou de progression du cHSIL.
Délai: Suivi à 24 mois et 5 ans avec cytologie et histologie si nécessaire
Détermination du délai de récidive ou de progression du cHSIL.
Suivi à 24 mois et 5 ans avec cytologie et histologie si nécessaire
Explorer et évaluer d'autres biomarqueurs prédictifs (immunitaires) plus spécifiques potentiels dans le cHSIL
Délai: Jusqu'à 3 ans
Par exemple, des profils d'expression génique dédiés par Nanostring et des tests de méthylation de gènes.
Jusqu'à 3 ans
Développer un système de notation pathologique simplifié
Délai: Jusqu'à 3 ans
Développement exploratoire d'un double protocole simplifié d'immunohistochimie pour identifier la signature à chaud et exploration de la valeur prédictive de cet « immunoscore » dans cHSIL.
Jusqu'à 3 ans
Valider le CIBI via une seule immunohistochimie
Délai: Jusqu'à 3 ans
Défini comme un groupe épithélial ou stromal de cellules de différenciation (CD) 4+/CD11c+/CD68+ par millimètre carré avec une réponse complète au traitement à l'imiquimod dans le cHSIL primaire.
Jusqu'à 3 ans
Déterminer le microbiome vaginal chez les patientes cHSIL
Délai: Au départ, 20 semaines après le début de l'imiquimod et 6 mois après la fin du traitement par l'imiquimod
Explorer l'interaction potentielle du microbiome vaginal et de la composition des infiltrats immunitaires en relation avec le traitement à l'imiquimod et la relation avec la régression spontanée.
Au départ, 20 semaines après le début de l'imiquimod et 6 mois après la fin du traitement par l'imiquimod

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Collaborateurs

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development
Stichting Olijf: Dutch patient association for women with gynaecological cancer
Leids Universitair Medisch Centrum: Department of Medical Oncology and Department of Pathology
Maastricht Universitair Medisch Centrum: Department of Gynaecology and Department of Pathology
Erasmus Medisch Centrum: Department of Gynaecology
Radboud Medisch Centrum: Department of Gynaecology

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Edith Van Esch, MD, PhD, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juin 2022

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 mai 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 juin 2022

Première publication (Réel)

6 juin 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NL79879.100.22

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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