Forutsi respons i cervikal intraepitelial neoplasi til topisk Imiquimod-behandling (PRedICT-TOPIC)

RASIONAL: En vedvarende høyrisiko infeksjon med humant papillomavirus (hrHPV) kan forårsake (pre)maligne anogenitale lesjoner i livmorhalsen, vulva eller skjeden. Cervikale høygradige plateepiteliale intraepiteliale lesjoner (cHSIL) har et malignt potensiale og krever adekvat behandling. Den naturlige historien til cHSIL er uforutsigbar: ~25 % av cHSIL vil gå tilbake, mens 18 % vil utvikle seg til invasiv livmorhalskreft. Standardbehandlingen av histologisk bekreftet cHSIL er kirurgisk eksisjon ved stor løkkeeksisjon av transformasjonssonen (LLETZ), med potensielle komplikasjoner, som blødning, infeksjon og økt risiko for prematur fødsel i påfølgende svangerskap. Imiquimod krem ​​har blitt studert som et ikke-invasivt behandlingsalternativ, og den nylige TOPIC-3 studien for cHSIL ble rapportert en fullstendig responsrate på 55 % ved imiquimod-behandling. Imiquimod anses nå som en standard ikke-kirurgisk behandling for pasienter med cHSIL i Nederland, spesielt hos pasienter med et fremtidig ønske om graviditet. Bivirkninger av imiquimod-behandling er imidlertid vanlige og kan være omfattende, hovedsakelig bestående av lokal betennelse og svie, men også systemiske bivirkninger som hodepine og influensalignende symptomer. Etterlevelse av terapi er utfordrende med opptil 20 % seponering av behandlingen på grunn av bivirkningene og 16 ukers behandlingsvarighet. Som sådan er biomarkører som kan forutsi respons på imiquimod-behandling berettiget, for å øke behandlingens effekt og for å unngå bivirkninger hos pasienter som ikke vil reagere. Vårt tidligere arbeid viser at klinisk respons på imiquimod i cHSIL er assosiert med en koordinert pre-eksisterende type 1 T-celle- og inflammatorisk myeloid celleinfiltrasjon og ga det første settet med parametere som potensielt kan fungere sammen som en prediktiv biomarkør CIBI (CHSIL Immune Biomarker) for Imiquimod).

MÅL: Denne studien tar sikte på å validere potensialet til immunrelaterte biomarkører for å forutsi den kliniske responsen til pasienter med primær cHSIL på imiquimod og har som mål å utforske verdien av disse immunbiomarkørene i tilbakevendende/residuelle cHSIL for å forutsi behandlingsresponser for imiquimod og har som mål å utforske deres potensial i spontan regresjon av cHSIL (CIN2).

STUDIEDESIGN: Multisenter, prospektiv kohortvalideringsstudie i virkeligheten.

STUDIEPOPULASJON: Vi tar sikte på å inkludere 316 kvinner med en primær histologisk diagnose av cHSIL, 50 pasienter med gjenværende/residiverende histologisk diagnose av cHSIL behandlet med imiquimod og 50 pasienter med cHSIL (f. CIN 2) ikke behandlet for å avvente potensiell spontan regresjon i henhold til det virkelige livet.

INTERVENSJON: Pasienter er inkludert i studien hvis de foretrekker imiquimod-behandling, som standardbehandling, for deres cHSIL-lesjon eller velger forventet behandling av cHSIL (f. CIN2), i henhold til den virkelige kliniske settingen i Nederland. Pasientene behandles med et 16-ukers regime med imiquimod 5% krem, påført tre ganger i uken. Behandlingseffekt vil bli evaluert etter 20 uker, ved kolposkopi med diagnostiske biopsier, og 6 måneder etter fullført imiquimod-behandling med cytologi eller hvis indisert histologi. Ved inkludering, ved 20 uker og etter 6 måneder vil en vaginal vattpinne bli tatt for å evaluere det vaginale mikrobiomet. Terapioverholdelse og bivirkninger vil bli registrert.

PRIMÆRE STUDIEMÅL:

• Bekreft forholdet mellom en fullstendig klinisk respons på imiquimod og økt epitel- og stromal infiltrasjon av CD4+ T-celler, CD11c+-celler og/eller M1-lignende makrofager samt redusert infiltrasjon med FoxP3+ Tregs i primær cHSIL.
• Validere assosiasjonen av CIBI til en fullstendig respons på imiquimod-behandling i primær cHSIL.
• Bestem sensitiviteten og spesifisiteten til CIBI hos pasienter med primære cHSIL-lesjoner for å estimere den prediktive verdien for terapieffektivitet ved imiquimod-behandling.

SEKUNDÆR STUDIEMÅL:

• Utforsk CIBI som en prediktiv biomarkør for terapieffektivitet til imiquimod-behandling hos pasienter med gjenværende/residiverende cHSIL (rrcHSIL).
• Utforsk CIBI som en prediktiv biomarkør for spontan regresjon av cHSIL (f. CIN2).
• Bestem det vaginale mikrobiomet hos cHSIL-pasienter behandlet med imiquimod eller ikke behandlet for å utforske den potensielle interaksjonen mellom det vaginale mikrobiomet og sammensetningen av immuninfiltrater i forhold til imiquimod-behandling og forholdet til spontan regresjon.

ART OG OMFANG AV BYRDEN OG RISIKOEN KNYTTET TIL DELTAKELSE, YTELSE OG GRUPPERELATHET: Byrden forbundet med deltakelse i denne studien er minimal siden pasienter inkluderes i henhold til seleksjon i det virkelige livet. Hvis pasienter foretrekker imiquimod-behandling for terapien for deres cHSIL-lesjon etter samråd med gynekologen, vil de bli behandlet etter en standard protokoll, i henhold til den nasjonale retningslinjen for cHSIL (CIN, AIS en VAIN.pdf). Byrden for pasienter å delta i studien ligger i en ekstra biopsi tatt ved kolposkopi ved 20 uker og ta vaginale kulturer for mikrobiomanalyse. Gevinsten for pasientene ligger i ekstra støtte via telefonisk konsultasjon og tett oppfølging. For pasientene i observasjonsarmen uten behandling vil det ikke bli utført ekstra undersøkelser i henhold til nasjonal retningslinje for cHSIL, kun data og vev vil bli brukt og to vaginale vattpinner tatt. For studiekohorten er fordelen begrenset, men hvis vi er i stand til å identifisere en klinisk prediktiv biomarkør for spontan regresjon eller imiquimod i cHSIL, kan dette øke terapieffektiviteten for fremtidige cHSIL-pasienter ved at pasientseleksjon forhindrer unødvendig imiquimod-behandling.