Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Прогнозирование ответа при цервикальной интраэпителиальной неоплазии на местное лечение имихимодом (PRedICT-TOPIC)

8 сентября 2023 г. обновлено: Edith van Esch, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Имиквимод является хорошим вариантом неинвазивного лечения для женщин с плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазией шейки матки высокой степени (cHSIL), особенно для женщин с возможным (будущим) желанием забеременеть. Полный ответ на имихимод наблюдается у 55-73% пациентов, однако побочные эффекты имиквимода распространены и могут быть обширными. Таким образом, необходимы биомаркеры, которые могут прогнозировать ответ на терапию имихимодом, чтобы повысить эффективность терапии и избежать побочных эффектов у пациентов, которые не будут реагировать.

Это проспективное многоцентровое когортное исследование направлено на проверку потенциала иммунозависимых биомаркеров для прогнозирования клинического ответа пациентов с первичным ХСИЛ на имиквимод, а также на изучение значения этих иммунных биомаркеров при рецидивирующем/остаточном ХСИЛ для прогнозирования ответа на лечение имиквимодом. и направлен на изучение их потенциала в спонтанной регрессии cHSIL (CIN2).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОБОСНОВАНИЕ. Персистирующая инфекция вируса папилломы человека (врВПЧ) высокого риска может вызывать (пред)злокачественные аногенитальные поражения шейки матки, вульвы или влагалища. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки высокой степени злокачественности (cHSIL) имеют злокачественный потенциал и требуют адекватной терапии. Естественная история cHSIL непредсказуема: ~ 25% cHSIL регрессируют, а 18% прогрессируют до инвазивного рака шейки матки. Стандартным лечением гистологически подтвержденного cHSIL является хирургическое иссечение путем обширной петлевой эксцизии зоны трансформации (LLETZ) с потенциальными осложнениями, такими как кровотечение, инфекция и повышенный риск преждевременных родов при последующих беременностях. Крем имихимод изучался как альтернатива неинвазивному лечению, и в недавнем исследовании TOPIC-3 для cHSIL сообщалось о частоте полного ответа 55% на терапию имиквимодом. Имиквимод в настоящее время считается стандартной нехирургической терапией для пациентов с cHSIL в Нидерландах, особенно для тех пациентов, которые планируют беременность в будущем. Однако побочные эффекты терапии имихимодом распространены и могут быть обширными, состоящие в основном из местного воспаления и жжения, а также системных побочных эффектов, таких как головная боль и гриппоподобные симптомы. Приверженность терапии является сложной задачей: до 20% прекращают лечение из-за побочных эффектов и 16-недельной продолжительности лечения. Таким образом, биомаркеры, которые могут предсказать ответ на терапию имиквимодом, необходимы для повышения эффективности терапии и предотвращения побочных эффектов у пациентов, которые не будут реагировать. Наша предыдущая работа показывает, что клинический ответ на имихимод при cHSIL связан с скоординированной ранее существовавшей инфильтрацией T-клеток 1 типа и воспалительных миелоидных клеток, и предоставил первый набор параметров, которые потенциально могут функционировать вместе как прогностический биомаркер CIBI (CHSIL Immune Biomarker). для имиквимода).

ЦЕЛЬ: Это исследование направлено на проверку потенциала иммунозависимых биомаркеров для прогнозирования клинического ответа пациентов с первичным ХСИЛ на имиквимод, а также на изучение значения этих иммунных биомаркеров при рецидивирующем/остаточном ХСИЛ для прогнозирования ответа на лечение имиквимодом. их потенциал в спонтанной регрессии cHSIL (CIN2).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: Многоцентровое проспективное когортное проверочное исследование в реальных условиях.

Исследуемая популяция: мы стремимся включить 316 женщин с первичным гистологическим диагнозом хСИЛ, 50 пациенток с резидуальным/рецидивирующим гистологическим диагнозом хСИЛ, получавших имихимод, и 50 пациенток с хСИЛ (например, CIN 2) не лечили в ожидании потенциальной спонтанной регрессии в соответствии с условиями реальной жизни.

Вмешательство: пациенты включаются в исследование, если они предпочитают лечение имиквимодом в качестве стандартного лечения для своего поражения cHSIL или выбирают выжидательную тактику лечения cHSIL (например, CIN2), согласно реальным клиническим условиям в Нидерландах. Больных лечат 16-недельным курсом имихимода 5% крема, наносимого 3 раза в неделю. Эффективность лечения будет оцениваться через 20 недель с помощью кольпоскопии с диагностической биопсией и через 6 месяцев после завершения терапии имиквимодом с помощью цитологического или, если указано, гистологического исследования. При включении, через 20 недель и через 6 месяцев будет взят вагинальный мазок для оценки вагинального микробиома. Приверженность терапии и побочные эффекты будут зарегистрированы.

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  • Подтвердить взаимосвязь между полным клиническим ответом на имиквимод и повышенной эпителиальной и стромальной инфильтрацией CD4+ T-клетками, CD11c+ клетками и/или M1-подобными макрофагами, а также снижением инфильтрации FoxP3+ Treg при первичном cHSIL.
  • Подтвердить связь CIBI с полным ответом на лечение имиквимодом при первичном cHSIL.
  • Определите чувствительность и специфичность CIBI у пациентов с первичными поражениями cHSIL, чтобы оценить прогностическую ценность эффективности терапии при лечении имихимодом.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  • Изучить CIBI в качестве прогностического биомаркера эффективности терапии имихимодом у пациентов с резидуальным/рецидивирующим ХСИЛ (рррСИЛ).
  • Изучите CIBI как прогностический биомаркер спонтанной регрессии cHSIL (например, ЦИН2).
  • Определить вагинальный микробиом у пациенток cHSIL, получавших или не получавших лечение имихимодом, для изучения потенциального взаимодействия вагинального микробиома и состава иммунных инфильтратов в отношении лечения имихимодом и связи со спонтанной регрессией.

ПРИРОДА И СТЕПЕНЬ БРЕМЕНИ И РИСКИ, СВЯЗАННЫЕ С УЧАСТИЕМ, ПРЕИМУЩЕСТВА И ГРУППОВАЯ СВЯЗЬ: Бремя, связанное с участием в этом исследовании, минимально, поскольку пациенты включены в соответствии с реальным отбором. Если пациенты после консультации с гинекологом предпочитают лечение имихимодом для лечения своего поражения cHSIL, они будут лечиться в соответствии со стандартным протоколом, в соответствии с национальными рекомендациями по cHSIL (CIN, AIS en VAIN.pdf). Бремя участия пациенток в исследовании заключается в дополнительной биопсии, взятой при кольпоскопии в 20 недель, и взятии вагинальных культур для анализа микробиома. Преимущество для пациентов заключается в дополнительной поддержке посредством телефонных консультаций и тщательного наблюдения. Для пациентов в обсервационной группе без лечения дополнительные обследования не будут проводиться в соответствии с национальными рекомендациями по cHSIL, будут использоваться только данные и ткань и взяты два мазка из влагалища. Для когорты исследования польза ограничена, но если мы сможем определить клинический прогностический биомаркер для спонтанной регрессии или имиквимода при cHSIL, это может повысить эффективность терапии для будущих пациентов с cHSIL путем отбора пациентов, предотвращая ненужную терапию имихимодом.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

410

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Нидерланды
      • Breda, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Amphia
        • Контакт:
          • Dineke Smedts, MD, PhD
      • Den Haag, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • HagaZiekenhuis
        • Контакт:
          • Kevin Voogdt, MD, PhD
      • Dordrecht, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Albert Schweitzer ziekenhuis
        • Контакт:
          • Gatske Nieuwenhuyzen, MD, PhD
      • Eindhoven, Нидерланды
      • Hilversum, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Tergooi Mc
        • Контакт:
          • Hélène van Meir, MD, PhD
      • Leeuwarden, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Medisch Centrum Leeuwarden
        • Контакт:
          • Marjan Keizer, MD
      • Leiden, Нидерланды
        • Еще не набирают
        • Leiden Universitair Medisch Centrum
        • Контакт:
          • Mariëtte van Poelgeest, MD, PhD
      • Maastricht, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Maastricht Universitair Medisch Centrum
        • Контакт:
          • Peggy de Vos van Steenwijk, MD, PhD
      • Nijmegen, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Radboudumc
        • Контакт:
          • Petra Zusterzeel, MD, PhD
      • Rotterdam, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Erasmus Medisch Centrum
        • Контакт:
          • Heleen van Beekhuizen, MD, PhD
      • Rotterdam, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Franciscus Gasthuis & Vlietland
        • Контакт:
          • Meike van de Sande, MD
      • Utrecht, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Diakonessenhuis
        • Контакт:
          • Jacqueline Louwers, MD, PhD
      • Veldhoven, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Máxima MC
        • Контакт:
          • Viola Verhoef, MD, PhD
      • Venlo, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • VieCuri Medisch Centrum
        • Контакт:
          • Rafli van der Laar, MD, PhD
      • Zwolle, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Isala
        • Контакт:
          • Arnold-Jan Kruse, MD, PhD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Метод выборки

Вероятностная выборка

Исследуемая популяция

Пациенты будут включены в реальную амбулаторную клинику и будут лечиться в соответствии со стандартными голландскими рекомендациями по терапии.

Мы стремимся включить в группу наблюдения 310 пациентов с первичным cHSIL и 50 пациентов с rrcHSIL, получавших имихимод, и 50 пациентов с cHSIL (CIN 2), не получавших лечения.

Описание

Критерии включения:

  • Первичные поражения cHSIL (например, CIN3 или CIN 2), гистологически подтвержденный диагностической биопсией Примечание: в случае CIN 2 выжидательная тактика должна быть обсуждена с пациентом в соответствии с национальными рекомендациями Нидерландов, если пациент предпочитает терапию имиквимодом, пациент может быть пролечен имихимодом и включен в исследование. в исследовании, если пациент предпочитает выжидательную тактику, его можно включить в наблюдательную группу CIN 2.
  • Рецидивирующие или остаточные поражения cHSIL после первоначального лечения LLETZ (например, CIN2 или CIN3), гистологически подтвержденный диагностической биопсией
  • Возраст 18 лет и старше

Критерий исключения:

  • Сопутствующие диагнозы VAIN (влагалищная интраэпителиальная неоплазия, т.е. вагинальный HSIL)
  • Цитологическое исследование PAP (Papanicolaou) 4 как показание для базовой кольпоскопии при включении в исследование
  • Диагностика аденокарциномы in situ (AIS)
  • Предыдущая терапия имиквимодом для cHSIL
  • Предшествующее злокачественное новообразование шейки матки
  • Текущее злокачественное заболевание
  • Иммунодефицит (включая ВИЧ/СПИД и иммунодепрессанты)
  • Беременность
  • Юридическая недееспособность
  • Недостаточное знание голландского языка

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Наблюдательные модели: Когорта
  • Временные перспективы: Перспективный

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Начальное ЧСИЛ
Женщины с первым диагнозом cHSIL (например, CIN 2 или CIN 3), которые предпочитают лечение имиквимодом.
Лекарство: Имихимод
Имиквимод 5% будет вводиться вечером с помощью вагинального аппликатора или вагинального тампона три раза в неделю в течение 16 недель. Эффективность лечения будет оцениваться через 20 недель с помощью кольпоскопии с диагностической биопсией и через 6 месяцев после завершения терапии имихимодом с помощью цитологического исследования и, при необходимости, гистологического исследования.
Другие имена:
  • Алдара
Диагностический тест: 3x вагинальный мазок для анализа микробиома
Мазок из влагалища будет взят у всех пациенток при включении (до начала имиквимода), при кольпоскопии через 20 недель после начала имиквимода и через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом во время последующего визита.
Рецидивирующий/остаточный cHSIL (rrcHSIL)
Женщины, ранее лечившиеся от ХСИЛ, но имеющие остаточное или рецидивирующее поражение и предпочитающие лечение имихимодом.
Лекарство: Имихимод
Имиквимод 5% будет вводиться вечером с помощью вагинального аппликатора или вагинального тампона три раза в неделю в течение 16 недель. Эффективность лечения будет оцениваться через 20 недель с помощью кольпоскопии с диагностической биопсией и через 6 месяцев после завершения терапии имихимодом с помощью цитологического исследования и, при необходимости, гистологического исследования.
Другие имена:
  • Алдара
Диагностический тест: 3x вагинальный мазок для анализа микробиома
Мазок из влагалища будет взят у всех пациенток при включении (до начала имиквимода), при кольпоскопии через 20 недель после начала имиквимода и через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом во время последующего визита.
CIN 2 группа наблюдения
Женщины с первичной CIN 2, которые предпочитают выжидательную тактику, а не ожидание спонтанной регрессии.
Другой: Выжидательный менеджмент
Ожидаемое ведение CIN 2, когда пациент предпочитает. Последующее наблюдение через 6 месяцев после исходной кольпоскопии с цитологией и, при необходимости, с гистологией.
Диагностический тест: 2x вагинальный мазок для анализа микробиома
Мазок из влагалища будет взят у всех пациенток при включении и через 6 месяцев после включения во время последующего посещения.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Подтвердить связь иммунных инфильтратов «горячей сигнатуры» при cHSIL с полным клиническим ответом на имиквимод.
Временное ограничение: До 3 лет
Подтвердить взаимосвязь между полным клиническим ответом на имиквимод и повышенной эпителиальной и стромальной инфильтрацией CD4+ T-клетками, CD11c+ клетками и/или M1-подобными макрофагами, а также снижением инфильтрации FoxP3+ Treg при первичном cHSIL.
До 3 лет
Подтвердить иммунный биомаркер CIBI для имиквимода для прогнозирования полного ответа при cHSIL
Временное ограничение: До 3 лет
Определяется как сумма количества эпителиальных или стромальных клеток CD4+/CD11c+/M1+ на квадратный миллиметр минус количество клеток FoxP3+ на квадратный миллиметр при полном ответе на лечение имиквимодом при первичном cHSIL.
До 3 лет
Определить чувствительность и специфичность CIBI в cHSIL
Временное ограничение: До 3 лет
Определите чувствительность и специфичность CIBI у пациентов с первичными поражениями cHSIL, чтобы оценить прогностическую ценность эффективности терапии имихимодом.
До 3 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изучить роль CIBI в ответах на терапию имиквимодом при рркИТИЛ
Временное ограничение: До 3 лет
Изучить CIBI в качестве прогностического биомаркера эффективности терапии имихимодом у пациентов с резидуальным/рецидивирующим ХСИЛ (рррСИЛ).
До 3 лет
Изучите роль CIBI в прогнозировании спонтанной регрессии CIN 2
Временное ограничение: До 3 лет
Изучите CIBI как прогностический биомаркер спонтанной регрессии cHSIL (например, ЦИН2).
До 3 лет
Определить эффективность лечения при терапии имихимодом.
Временное ограничение: Во время лечения имихимодом, через 20 недель после начала лечения имихимодом и через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом.
Эффективность лечения будет оцениваться путем определения клинического ответа через 20 недель и 6 месяцев либо с полным ответом (CR), с частичным ответом (PR), с отсутствием ответа (NR), либо с прогрессирующим заболеванием (PD), оцененным гистологически из биопсии и / или цитология папмазка.
Во время лечения имихимодом, через 20 недель после начала лечения имихимодом и через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом.
Определить приверженность терапии имихимодом.
Временное ограничение: Во время лечения имихимодом (16 недель)
Приверженность терапии будет оцениваться по сообщениям пациента об использовании в календаре путем регистрации количества применений имиквимода в неделю.
Во время лечения имихимодом (16 недель)
Определите зарегистрированные побочные эффекты при терапии имихимодом.
Временное ограничение: Во время лечения имихимодом (16 недель)
Сообщенные побочные эффекты будут оцениваться путем документирования побочных эффектов в календаре.
Во время лечения имихимодом (16 недель)
Определить клиренс ВПЧ после лечения имихимодом.
Временное ограничение: До начала лечения имиквимодом, через 20 недель после начала лечения имиквимодом, через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом.
Клиренс ВПЧ будет проверяться на отсутствие или наличие инфекции врВПЧ в соответствии с местными очагами патологии с помощью стандартных операционных процедур.
До начала лечения имиквимодом, через 20 недель после начала лечения имиквимодом, через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом.
Оценить поддержание регрессии поражения после лечения имихимодом
Временное ограничение: 24 месяца и 5 лет наблюдения с цитологией и гистологией при необходимости
Определение рецидива cHSIL или прогрессирования в рак шейки матки.
24 месяца и 5 лет наблюдения с цитологией и гистологией при необходимости
Оцените время до рецидива или прогрессирования cHSIL.
Временное ограничение: 24 месяца и 5 лет наблюдения с цитологией и гистологией при необходимости
Определение времени до рецидива или прогрессирования ХСИЛ.
24 месяца и 5 лет наблюдения с цитологией и гистологией при необходимости
Изучите и оцените другие потенциально более специфические прогностические (иммунные) биомаркеры в cHSIL
Временное ограничение: До 3 лет
Например, специальные профили экспрессии генов с помощью нанострун и анализов метилирования генов.
До 3 лет
Разработать упрощенную систему оценки патологии
Временное ограничение: До 3 лет
Исследовательская разработка упрощенного протокола двойной иммуногистохимии для выявления «горячих» признаков и изучения прогностической ценности этого «иммунопоказателя» при cHSIL.
До 3 лет
Подтвердите CIBI с помощью однократной иммуногистохимии
Временное ограничение: До 3 лет
Определяется как эпителиальный или стромальный кластер дифференцировки (CD) 4+/CD11c+/CD68+ клеток на квадратный миллиметр с полным ответом на лечение имихимодом при первичном cHSIL.
До 3 лет
Определить вагинальный микробиом у пациенток cHSIL
Временное ограничение: Исходный уровень, через 20 недель после начала лечения имиквимодом и через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом.
Изучить потенциальное взаимодействие вагинального микробиома и состава иммунных инфильтратов в связи с лечением имихимодом и связью со спонтанной регрессией.
Исходный уровень, через 20 недель после начала лечения имиквимодом и через 6 месяцев после завершения лечения имиквимодом.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Соавторы

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development
Stichting Olijf: Dutch patient association for women with gynaecological cancer
Leids Universitair Medisch Centrum: Department of Medical Oncology and Department of Pathology
Maastricht Universitair Medisch Centrum: Department of Gynaecology and Department of Pathology
Erasmus Medisch Centrum: Department of Gynaecology
Radboud Medisch Centrum: Department of Gynaecology

Следователи

  • Главный следователь: Edith Van Esch, MD, PhD, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 июня 2022 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 мая 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 июня 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

6 июня 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 сентября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 сентября 2023 г.

Последняя проверка

1 сентября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NL79879.100.22

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться