Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Predikce odpovědi u cervikální intraepiteliální neoplazie na topickou léčbu imichimodem (PRedICT-TOPIC)

8. září 2023 aktualizováno: Edith van Esch, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Imiquimod je dobrou neinvazivní léčebnou možností pro ženy s cervikální skvamózní intraepiteliální neoplazií (cHSIL) vysokého stupně, zejména u těch, které si (budoucí) přejí otěhotnět. Kompletní odpověď na imichimod se vyskytuje u 55–73 % pacientů, nicméně vedlejší účinky imichimodu jsou běžné a mohou být rozsáhlé. Biomarkery, které mohou předvídat odpověď na léčbu imichimodem, jsou proto opodstatněné, aby se zvýšila účinnost léčby a zabránilo se vedlejším účinkům u pacientů, kteří nebudou reagovat.

Tato prospektivní, multicentrická kohortová studie si klade za cíl ověřit potenciál imunitně souvisejících biomarkerů předpovídat klinickou odpověď pacientů s primární cHSIL na imichimod, má za cíl prozkoumat hodnotu těchto imunitních biomarkerů v rekurentním/reziduálním cHSIL k predikci léčebných odpovědí na imichimod a jeho cílem je prozkoumat jejich potenciál při spontánní regresi cHSIL (CIN2).

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Odůvodnění: Přetrvávající vysoce riziková infekce lidským papilomavirem (hrHPV) může způsobit (pre)maligní anogenitální léze děložního čípku, vulvy nebo vagíny. Cervikální skvamózní intraepiteliální léze vysokého stupně (cHSIL) mají maligní potenciál a vyžadují adekvátní terapii. Přirozená historie cHSIL je nepředvídatelná: ~25 % cHSIL regrese, zatímco 18 % progreduje do invazivní rakoviny děložního čípku. Standardní léčbou histologicky potvrzeného cHSIL je chirurgická excize velkou smyčkou excize transformační zóny (LLETZ) s potenciálními komplikacemi, jako je krvácení, infekce a zvýšené riziko předčasného porodu v následujících těhotenstvích. Krém s imichimodem byl studován jako neinvazivní alternativa léčby a v nedávné studii TOPIC-3 pro cHSIL byla hlášena úplná odezva 55 % na léčbu imichimodem. Imichimod je nyní v Nizozemsku považován za standardní nechirurgickou terapii pro pacientky s cHSIL, zejména u pacientek, které si přejí budoucí těhotenství. Nežádoucí účinky léčby imichimodem jsou však běžné a mohou být rozsáhlé, sestávající většinou z lokálního zánětu a pálení, ale také systémových nežádoucích účinků, jako jsou bolesti hlavy a symptomy podobné chřipce. Adherence k léčbě je náročná s až 20% přerušením léčby kvůli vedlejším účinkům a délce léčby 16 týdnů. Biomarkery, které mohou předvídat odpověď na léčbu imichimodem, jsou jako takové opodstatněné, aby se zvýšila účinnost léčby a aby se zabránilo vedlejším účinkům u pacientů, kteří nebudou reagovat. Naše předchozí práce ukazuje, že klinická odpověď na imichimod u cHSIL je spojena s koordinovanou již existující infiltrací T lymfocytů a zánětlivých myeloidních buněk typu 1 a poskytla první sadu parametrů, které potenciálně mohou společně fungovat jako prediktivní biomarker CIBI (CHSIL Immune Biomarker pro Imiquimod).

CÍL: Tato studie si klade za cíl ověřit potenciál imunitně souvisejících biomarkerů předpovídat klinickou odpověď pacientů s primární cHSIL na imichimod a má za cíl prozkoumat hodnotu těchto imunitních biomarkerů v rekurentním/reziduálním cHSIL za účelem predikce léčebných odpovědí na imichimod a má za cíl prozkoumat jejich potenciál při spontánní regresi cHSIL (CIN2).

NÁVRH STUDIE: Multicentrická prospektivní kohortová validační studie v reálném životě.

POPULACE: Chceme zahrnout 316 žen s primární histologickou diagnózou cHSIL, 50 pacientek s reziduální/rekurentní histologickou diagnózou cHSIL léčených imichimodem a 50 pacientek s cHSIL (např. CIN 2) není léčeno tak, aby čekalo na potenciální spontánní regresi podle skutečného životního prostředí.

INTERVENCE: Do studie jsou zařazeni pacienti, kteří preferují léčbu imichimodem jako standardní péči pro svou cHSIL lézi nebo se rozhodnou pro očekávanou léčbu cHSIL (např. CIN2), podle skutečného klinického prostředí v Nizozemsku. Pacienti jsou léčeni 16týdenním režimem imikvimodového 5% krému, aplikovaného třikrát týdně. Účinnost léčby bude hodnocena po 20 týdnech kolposkopií s diagnostickými biopsiemi a 6 měsíců po dokončení terapie imichimodem pomocí cytologie nebo, je-li indikována, histologie. Při zařazení, ve 20. týdnu a po 6. měsíci bude odebrán vaginální výtěr ke zhodnocení vaginálního mikrobiomu. Dodržování terapie a vedlejší účinky budou registrovány.

PRIMÁRNÍ STUDIJNÍ CÍLE:

  • Potvrďte vztah mezi kompletní klinickou odpovědí na imichimod a zvýšenou epiteliální a stromální infiltrací CD4+ T buněk, CD11c+ buněk a/nebo M1-podobných makrofágů, stejně jako sníženou infiltrací FoxP3+ Tregs v primárním cHSIL.
  • Ověřte spojení CIBI s kompletní odpovědí na léčbu imichimodem u primární cHSIL.
  • Určete senzitivitu a specificitu CIBI u pacientů s primárními lézemi cHSIL, abyste odhadli prediktivní hodnotu pro účinnost terapie při léčbě imichimodem.

SEKUNDÁRNÍ STUDIJNÍ CÍLE:

  • Prozkoumejte CIBI jako prediktivní biomarker pro účinnost terapie k léčbě imichimodem u pacientů s reziduálním/rekurentním cHSIL (rrcHSIL).
  • Prozkoumejte CIBI jako prediktivní biomarker pro spontánní regresi cHSIL (např. CIN2).
  • Určete vaginální mikrobiom u pacientek s cHSIL léčených imichimodem nebo neléčených, abyste prozkoumali potenciální interakci vaginálního mikrobiomu a složení imunitních infiltrátů ve vztahu k léčbě imichimodem a ve vztahu ke spontánní regresi.

POVAHA A ROZSAH ZÁTĚŽE A RIZIKA SPOJENÁ S ÚČASTÍ, PŘÍNOSEM A SKUPINOVOU SOUVISLOSTÍ: Zátěž spojená s účastí v této studii je minimální, protože pacienti jsou zahrnuti podle skutečného výběru. Pokud pacientky po konzultaci s gynekologem upřednostňují léčbu imikvimodem pro terapii své léze cHSIL, budou léčeny podle standardního protokolu podle národní směrnice pro cHSIL (CIN, AIS en VAIN.pdf). Zátěž pro pacientky, které se účastní studie, spočívá v extra biopsii odebrané při kolposkopii ve 20. týdnu a odběru vaginálních kultur pro analýzu mikrobiomu. Přínos pro pacienty spočívá v mimořádné podpoře prostřednictvím telefonické konzultace a pečlivého sledování. U pacientek v observační větvi bez léčby nebudou prováděna žádná extra vyšetření podle národních doporučení pro cHSIL, budou použita pouze data a tkáň a budou odebrány dva vaginální výtěry. Pro kohortu studie je přínos omezený, ale pokud jsme schopni identifikovat klinický prediktivní biomarker pro spontánní regresi nebo imichimod u cHSIL, může to zvýšit účinnost terapie pro budoucí pacienty s cHSIL tím, že selekce pacientů zabrání zbytečné léčbě imichimodem.

Typ studie

Pozorovací

Zápis (Odhadovaný)

410

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Holandsko
      • Breda, Holandsko
        • Nábor
        • Amphia
        • Kontakt:
          • Dineke Smedts, MD, PhD
      • Den Haag, Holandsko
        • Nábor
        • Hagaziekenhuis
        • Kontakt:
          • Kevin Voogdt, MD, PhD
      • Dordrecht, Holandsko
        • Nábor
        • Albert Schweitzer Ziekenhuis
        • Kontakt:
          • Gatske Nieuwenhuyzen, MD, PhD
      • Eindhoven, Holandsko
      • Hilversum, Holandsko
        • Nábor
        • Tergooi Mc
        • Kontakt:
          • Hélène van Meir, MD, PhD
      • Leeuwarden, Holandsko
        • Nábor
        • Medisch Centrum Leeuwarden
        • Kontakt:
          • Marjan Keizer, MD
      • Leiden, Holandsko
        • Zatím nenabíráme
        • Leiden Universitair Medisch Centrum
        • Kontakt:
          • Mariëtte van Poelgeest, MD, PhD
      • Maastricht, Holandsko
        • Nábor
        • Maastricht Universitair Medisch Centrum
        • Kontakt:
          • Peggy de Vos van Steenwijk, MD, PhD
      • Nijmegen, Holandsko
        • Nábor
        • Radboudumc
        • Kontakt:
          • Petra Zusterzeel, MD, PhD
      • Rotterdam, Holandsko
        • Nábor
        • Erasmus Medisch Centrum
        • Kontakt:
          • Heleen van Beekhuizen, MD, PhD
      • Rotterdam, Holandsko
        • Nábor
        • Franciscus Gasthuis & Vlietland
        • Kontakt:
          • Meike van de Sande, MD
      • Utrecht, Holandsko
        • Nábor
        • Diakonessenhuis
        • Kontakt:
          • Jacqueline Louwers, MD, PhD
      • Veldhoven, Holandsko
        • Nábor
        • Máxima MC
        • Kontakt:
          • Viola Verhoef, MD, PhD
      • Venlo, Holandsko
        • Nábor
        • VieCuri Medisch Centrum
        • Kontakt:
          • Rafli van der Laar, MD, PhD
      • Zwolle, Holandsko
        • Nábor
        • Isala
        • Kontakt:
          • Arnold-Jan Kruse, MD, PhD

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Metoda odběru vzorků

Ukázka pravděpodobnosti

Studijní populace

Pacienti budou zařazeni do prostředí ambulantní kliniky v reálném životě a budou léčeni podle standardních holandských terapeutických pokynů.

Naším cílem je zapsat 310 pacientů s primární cHSIL a 50 pacientů s rrcHSIL léčených imichimodem a 50 pacientů s cHSIL (CIN 2) neléčených v observační větvi.

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Primární cHSIL léze (např. CIN3 nebo CIN 2), histologicky potvrzené diagnostickou biopsií. Poznámka: V případě CIN 2 je třeba s pacientem projednat očekávanou léčbu podle nizozemské národní směrnice, pokud pacient preferuje léčbu imichimodem, může být pacient léčen imichimodem a zařazen ve studii, pokud pacient preferuje očekávanou léčbu, může být zařazen do observační skupiny CIN 2.
  • Recidivující nebo reziduální cHSIL léze po počáteční léčbě LLETZ (např. CIN2 nebo CIN3), histologicky potvrzeno diagnostickou biopsií
  • Věk 18 let nebo starší

Kritéria vyloučení:

  • Souběžné diagnózy VAIN (vaginální intraepiteliální neoplazie, např. vaginální HSIL)
  • Cytologie PAP (Papanicolaou) 4 jako indikace pro základní kolposkopii při vstupu do studie
  • Diagnostika adenokarcinomu in situ (AIS).
  • Předchozí terapie imichimodem pro cHSIL
  • Předchozí cervikální malignita
  • Současné maligní onemocnění
  • Imunodeficience (včetně HIV/AIDS a imunosupresivních léků)
  • Těhotenství
  • Právní nezpůsobilost
  • Nedostatečná znalost nizozemského jazyka

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Observační modely: Kohorta
  • Časové perspektivy: Budoucí

Kohorty a intervence

Skupina / kohorta
Intervence / Léčba
Primární cHSIL
Ženy s první diagnózou cHSIL (např. CIN 2 nebo CIN 3), kteří preferují léčbu imichimodem.
Lék: Imiquimod
Imiquimod 5% bude podáván večer buď vaginálním aplikátorem, nebo podáván na vaginální tampon třikrát týdně po dobu 16 týdnů. Účinnost léčby bude hodnocena po 20 týdnech kolposkopií s diagnostickými biopsiemi a 6 měsíců po dokončení terapie imichimodem pomocí cytologie a v případě indikace histologie.
Ostatní jména:
  • Aldara
Diagnostický test: 3x vaginální výtěr pro analýzu mikrobiomu
Všem pacientkám bude odebrán vaginální výtěr při zařazení (před zahájením léčby imichimodem), při kolposkopii 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem a 6 měsíců po dokončení léčby imichimodem během kontroly.
Recidivující/zbytkový cHSIL (rrcHSIL)
Ženy, které byly dříve léčeny pro cHSIL, ale které mají reziduální nebo recidivující léze a preferují léčbu imichimodem.
Lék: Imiquimod
Imiquimod 5% bude podáván večer buď vaginálním aplikátorem, nebo podáván na vaginální tampon třikrát týdně po dobu 16 týdnů. Účinnost léčby bude hodnocena po 20 týdnech kolposkopií s diagnostickými biopsiemi a 6 měsíců po dokončení terapie imichimodem pomocí cytologie a v případě indikace histologie.
Ostatní jména:
  • Aldara
Diagnostický test: 3x vaginální výtěr pro analýzu mikrobiomu
Všem pacientkám bude odebrán vaginální výtěr při zařazení (před zahájením léčby imichimodem), při kolposkopii 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem a 6 měsíců po dokončení léčby imichimodem během kontroly.
Pozorovací skupina CIN 2
Ženy s primární CIN 2, které dávají přednost expektační léčbě, než čekají na možnost spontánní regrese.
Jiný: Očekávaný management
Očekávaná léčba CIN 2, pokud to pacient preferuje. Sledování 6 měsíců po základní kolposkopii s cytologií a pokud je indikováno histologické vyšetření.
Diagnostický test: 2x vaginální výtěr pro analýzu mikrobiomu
Všem pacientkám bude odebrán vaginální výtěr při zařazení a 6 měsíců po zařazení při kontrole.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Potvrďte spojení „horkých signatur“ imunitních infiltrátů v cHSIL s kompletní klinickou odpovědí na imichimod
Časové okno: Do 3 let
Potvrďte vztah mezi kompletní klinickou odpovědí na imichimod a zvýšenou epiteliální a stromální infiltrací CD4+ T buněk, CD11c+ buněk a/nebo M1-podobných makrofágů, stejně jako sníženou infiltrací FoxP3+ Tregs v primárním cHSIL.
Do 3 let
Ověřte imunitní biomarker CIBI pro imichimod pro predikci kompletní odpovědi u cHSIL
Časové okno: Do 3 let
Definováno jako součet počtu epiteliálních nebo stromálních CD4+/CD11c+/M1+ buněk na čtvereční milimetr mínus počet FoxP3+ buněk na čtvereční milimetr, s kompletní odpovědí na léčbu imichimodem v primární cHSIL.
Do 3 let
Určete senzitivitu a specificitu CIBI v cHSIL
Časové okno: Do 3 let
Určete senzitivitu a specificitu CIBI u pacientů s primárními lézemi cHSIL, abyste odhadli prediktivní hodnotu pro účinnost terapie při léčbě imichimodem.
Do 3 let

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Prozkoumejte roli CIBI v terapeutických odpovědích na imichimod u rrcHSIL
Časové okno: Do 3 let
Prozkoumejte CIBI jako prediktivní biomarker pro účinnost terapie k léčbě imichimodem u pacientů s reziduálním/rekurentním cHSIL (rrcHSIL).
Do 3 let
Prozkoumejte roli CIBI v predikci spontánní regrese CIN 2
Časové okno: Do 3 let
Prozkoumejte CIBI jako prediktivní biomarker pro spontánní regresi cHSIL (např. CIN2).
Do 3 let
Stanovte účinnost léčby při léčbě imichimodem.
Časové okno: Během léčby imichimodem, 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem a 6 měsíců po ukončení léčby imichimodem
Účinnost léčby bude hodnocena stanovením klinických odpovědí po 20 týdnech a po 6 měsících buď kompletní odpovědí (CR), částečnou odpovědí (PR), nereagující (NR) nebo progresivní chorobou (PD) hodnocenou histologicky z biopsie a/ nebo cytologie z papsmearu.
Během léčby imichimodem, 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem a 6 měsíců po ukončení léčby imichimodem
Určete adherenci k léčbě imichimodem.
Časové okno: Během léčby imikvimodem (16 týdnů)
Dodržování terapie bude hodnoceno pacientem hlášeným použitím v kalendáři registrací množství aplikací imikvimodu za týden.
Během léčby imikvimodem (16 týdnů)
Určete hlášené vedlejší účinky léčby imichimodem.
Časové okno: Během léčby imikvimodem (16 týdnů)
Hlášené nežádoucí účinky budou vyhodnoceny podle dokumentace nežádoucích účinků v kalendáři.
Během léčby imikvimodem (16 týdnů)
Stanovte léčebnou clearance HPV po léčbě imichimodem.
Časové okno: Před zahájením léčby imichimodem, 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem, 6 měsíců po dokončení léčby imichimodem.
Clearance HPV bude testována podle nepřítomnosti nebo přítomnosti infekce hrHPV podle míst místní patologie standardními operačními postupy.
Před zahájením léčby imichimodem, 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem, 6 měsíců po dokončení léčby imichimodem.
Vyhodnoťte udržení regrese lézí po léčbě imichimodem
Časové okno: 24měsíční a 5leté sledování s cytologií a histologií v případě potřeby
Stanovení recidivující cHSIL nebo progrese do rakoviny děložního čípku.
24měsíční a 5leté sledování s cytologií a histologií v případě potřeby
Vyhodnoťte dobu do recidivy nebo progrese cHSIL.
Časové okno: 24měsíční a 5leté sledování s cytologií a histologií v případě potřeby
Stanovení doby do recidivy nebo progrese cHSIL.
24měsíční a 5leté sledování s cytologií a histologií v případě potřeby
Prozkoumejte a vyhodnoťte další potenciální specifičtější prediktivní (imunitní) biomarkery v cHSIL
Časové okno: Do 3 let
Například specializované profily genové exprese pomocí Nanostring a testy methylace genů.
Do 3 let
Vyvinout zjednodušený patologický bodovací systém
Časové okno: Do 3 let
Průzkumný vývoj zjednodušeného duálního imunohistochemického protokolu k identifikaci horkého podpisu a zkoumání prediktivní hodnoty tohoto „imunoskóre“ v cHSIL.
Do 3 let
Ověřte CIBI pomocí jediné imunohistochemie
Časové okno: Do 3 let
Definováno jako epiteliální nebo stromální shluk diferenciace (CD) 4+/CD11c+/CD68+ buněk na čtvereční milimetr s kompletní odpovědí na léčbu imichimodem v primární cHSIL.
Do 3 let
Určete vaginální mikrobiom u pacientek s cHSIL
Časové okno: Výchozí stav, 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem a 6 měsíců po dokončení léčby imichimodem
Prozkoumat potenciální interakci vaginálního mikrobiomu a složení imunitních infiltrátů ve vztahu k léčbě imichimodem a ve vztahu ke spontánní regresi.
Výchozí stav, 20 týdnů po zahájení léčby imichimodem a 6 měsíců po dokončení léčby imichimodem

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Spolupracovníci

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development
Stichting Olijf: Dutch patient association for women with gynaecological cancer
Leids Universitair Medisch Centrum: Department of Medical Oncology and Department of Pathology
Maastricht Universitair Medisch Centrum: Department of Gynaecology and Department of Pathology
Erasmus Medisch Centrum: Department of Gynaecology
Radboud Medisch Centrum: Department of Gynaecology

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Edith Van Esch, MD, PhD, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. června 2022

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. prosince 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. prosince 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

19. května 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

3. června 2022

První zveřejněno (Aktuální)

6. června 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

11. září 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

8. září 2023

Naposledy ověřeno

1. září 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • NL79879.100.22

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit