정맥 이식 질환에 대한 단기 내인성 황화수소 상향 조절

말초 동맥 질환(PAD)은 ​​특히 대사 증후군 및 고령화 인구와 함께 미국에서 주요 건강 문제로 남아 있습니다. 자가정맥을 이용한 외과적 우회술은 진행성 말초동맥질환 환자에게 가장 효과적이고 내구성 있는 선택입니다. 그러나, 이러한 혈관 중재술은 상당한 폐색 병변(내막 과형성[IH])의 발달로 인해 높은 실패율을 겪고 있습니다. 유사한 실패 메커니즘이 관상 동맥 우회 이식편과 혈관 내 개입을 괴롭히고 있습니다. 수십 년간의 정맥 이식 연구에도 불구하고 정맥 이식 실패의 생물학적 메커니즘에 대한 우리의 이해는 여전히 모호합니다.

황화수소(H2S)는 허혈/재관류(IR) 손상, 혈관신생, 내막 증식 및 항염증 기전을 비롯한 여러 과정에서 중요한 가스 신호 분자로 등장했습니다. 심지어 죽상동맥경화 방지 특성을 유지하는 것으로 보입니다. 그러나 가스는 반감기가 몇 분인 독성이 있으며 빠르게 산화될 수 있습니다. 또한, 임상적으로 유용한 약리학적 H2S 기증자는 현재까지 개발되지 않았습니다. 2015 Cell 논문에서 연구자들은 포유류 식이 섭취의 단기 조작을 통해 내인성 H2S의 실질적인 상향 조절을 연결했습니다: 단순 식이 제한. 우리의 첫 번째 파일럿 연구는 혈관 환자에서 PCR 다이어트의 타당성과 안전성을 결정하는 것을 목표로 했으며, 다이어트를 받는 모든 환자에서 중대한 심각한 부작용이 없다는 결론을 내렸습니다. 연구자들은 환자들이 수술 전에 병원 연구실에 머무르는 것을 좋아하지 않는다는 것을 알게 되었습니다. 장기적으로 연구자들은 여러 수준에서 혈관 환자에게 실질적으로 영향을 미치는 것을 목표로 합니다: IR로부터의 보호, 내막 증식, 뇌졸중, 심장 기능 장애 및 심근 경색과 같은 시술 전후 사건, 혈관 신생 촉진. 현재의 노력을 위해 연구자들은 PCR의 잠재적인 생물학적 메커니즘과 이 장기 목표를 달성하기 위한 궁극적인 더 큰 이니셔티브의 타당성에 초점을 맞출 것입니다.

H2S를 상향 조절하는 강력한 방법은 PCR입니다. 영양실조 없이 음식 섭취 감소로 정의되는 PCR은 효모에서 비인간 영장류에 이르기까지 모델 유기체의 수명을 연장하는 것으로 가장 잘 알려져 있습니다. 전임상 모델에서 외과적 스트레스를 포함한 급성 스트레스에 대한 PCR의 효능도 잘 확립되어 있습니다. 파일럿 연구는 인간이 신진대사 적합성(포도당 항상성, 지질 프로파일 및 심혈관 성능 개선 포함)과 관련하여 유익한 방식으로 PCR에 반응한다고 제안합니다. 그러나 인간은 또한 장기적인 자발적인 음식 제한을 준수하는 데 큰 어려움을 겪고 있으며, 이는 유망한 효능에도 불구하고 PCR이 이전에 임상 환경에서 활용되지 않은 주된 이유입니다. 그러나 모델 유기체의 최근 데이터는 PCR 이점의 빠른 시작을 지적하고 이점이 누적되기 위해 장기 PCR이 필요하다는 개념에 이의를 제기합니다. 초파리에서 사망률 위험에 대한 PCR의 최대 이점은 2-3일 이내에 발생합니다. 설치류에서 조사관은 외과적 스트레스 저항성도 수일 내에 발생하고 혜택은 내인성 H2S의 상향 조절에 중점을 둔다는 것을 보여주었습니다. 그럼에도 불구하고 수술 전 하룻밤 금식(다른 목적을 수행함)을 제외하고 식이 권장 사항은 수술 전후 관리에 거의 없습니다.

파일럿 데이터는 산화 스트레스, 염증 및 스트레스 호르몬과 관련된 불리한 수술 후 결과가 인간의 간단한 PCR에 의해 수정될 수 있음을 시사합니다. 한 달 동안 하루 12시간 동안 음식을 제한한 피험자에게서 염증 지표가 크게 감소했습니다. PCR은 만성 및 급성 설정 모두에서 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 마찬가지로 PCR은 스트레스 호르몬 방출을 감소시킬 수 있습니다. PCR은 또한 비만인 사람이나 아픈 사람에게도 빠르게 작용하는 것으로 보입니다. 위우회술에서 2주간의 PCR은 합병증의 위험과 시술의 어려움을 줄였습니다. 환자 순응도와 관련하여, 복강경 수술을 위한 비만 후보자부터 생체 장기 기증자에 이르기까지 선별된 환자에서 간단한(4일에서 2주) 수술 전 식이 중재가 실행 가능하고 안전한 것으로 나타났습니다. 우리의 자체 파일럿 연구에서 혈관 수술 환자는 심각한 부작용이나 반응 없이 3일간의 수술 전 PCR 식이요법을 안전하게 완료했습니다.

현재 프로젝트에서 조사관은 개방형 대수술을 포함하는 선택적 혈관 수술 전 4일 동안 정상적인 임의 식이와 비교하여 단기 수술 전 PCR 식이의 환자 순응도 및 생물학적 효과를 평가하기 위한 무작위 통제 시험을 제안합니다. 이 기계론적 임상 연구는 비응급 하지 정맥 우회 수술을 받는 226명의 혈관 수술 환자에 대한 전향적 다년 연구로 구성되어 있으며 수술 전 식이 그룹 2개(관찰 그룹(n=90) 및 PCR(상업적으로 사용 가능한 ScandiShake x 4일, n=136). 내인성 H2S를 상향 조절하기 위한 이 특정 식이 개입은 경제적 및 임상적 타당성 고려 사항과 균형을 이룬 예비 데이터를 기반으로 합니다. 통제 그룹의 사건 발생률은 주로 우리 기관의 문헌 및 데이터를 기반으로 33%로 가정합니다. 우리의 목표는 5% 유의 수준에서 검정력 1 - β=0.8에 적합한 (전체) 샘플 크기를 찾는 것입니다. RRR(Relative Risk Reduction)이 50%이거나 ARR(Absolute Risk Reduction)이 16.5%라고 가정했습니다. 치료군 대 대조군 비율이 1.5(60% 대 40%)인 경우 예상되는 총 표본 크기는 225.55로 대략 226입니다. 식이 개입의 구조에 대해 이것은 대조군의 경우 90, 치료 그룹의 경우 136을 의미합니다. 그러나 이 프로젝트의 주요 목표는 임상적 효능을 평가하는 것이 아니라 인간의 메커니즘을 해독하는 것임을 강조해야 합니다.

이 무작위(3:2) 병렬 설계를 사용하여 피험자는 아몬드 우유(85g Scandi -혼합물을 240cc 아몬드 우유에 섞음), 이상적인 체중을 기준으로 30% 칼로리 제한 및 70% 단백질 제한을 달성하기 위한 총 일일량에 대해 개별적으로 계산), 또는 계속되는 일상적인 임의 식단. Mifflin St.Jeor 방정식은 성별, 연령, 키, 체중 및 PCR 다이어트에 대한 활동 요인을 기반으로 총 24시간 에너지 요구량을 계산하는 데 사용됩니다. 일일 신체 활동은 정확한 칼로리 제한 계산을 위한 활동 요인을 결정하기 위해 설문지로 평가됩니다. 영양사는 이 방정식을 사용하여 각 개별 환자에게 고유한 쉐이크를 만듭니다. 식이 개입의 전체 과정은 수술 전 4일 동안에만 이루어집니다. 셰이크는 수술 전 4일 동안 총 16회에 대해 하루에 4개의 동일한 부분으로 분리됩니다. 환자는 하루 중 원하는 시간에 4일 분량을 섭취할 수 있습니다. 셰이크는 유통되기 24시간 전에 냉동됩니다. 물 섭취량은 두 코호트 모두에 대해 임의적입니다.

피험자는 마취 서비스에 의한 절차에 대한 최종 승인 시 임상 연구 보조원에 의해 개별적으로 무작위로 지정되며 할당된 그룹은 데이터가 잠길 때까지 모든 후속 팀원(임상의, 연구 과학자, 통계학자)에게 숨겨집니다. 두 코호트의 피험자는 모바일 애플리케이션 MealLogger에 식단을 기록합니다. 이 앱을 사용하면 피험자는 모바일 장치에서 음식에 대한 사진과 간단한 설명을 게시하고 연구 코디네이터와 직접 정보를 공유할 수 있습니다. 직원은 정확히 무엇을 먹었는지 확인하기 위해 대상과 앱을 통해 통신할 수 있습니다.