Kurzfristige endogene Schwefelwasserstoff-Hochregulierung bei Venentransplantationserkrankungen

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) bleibt ein großes Gesundheitsproblem in den Vereinigten Staaten, insbesondere angesichts des metabolischen Syndroms und der alternden Bevölkerung. Der chirurgische Bypass mit autogenen Venen bleibt die effektivste und dauerhafteste Wahl für Patienten mit fortgeschrittener pAVK. Diese Gefäßeingriffe leiden jedoch unter hohen Misserfolgsraten aufgrund der Entwicklung signifikanter okklusiver Läsionen (Intimahyperplasie [IH]). Ähnliche Versagensmechanismen plagen Koronararterien-Bypass-Transplantate und endovaskuläre Eingriffe. Trotz jahrzehntelanger Erforschung von Venentransplantaten bleibt unser Verständnis der biologischen Mechanismen des Versagens von Venentransplantaten unklar.

Schwefelwasserstoff (H2S) hat sich als entscheidendes gasförmiges Signalmolekül in mehreren Prozessen herausgestellt, darunter Ischämie/Reperfusionsverletzung (IR), Angiogenese, Intimahyperplasie und entzündungshemmende Mechanismen. Es scheint sogar antiatherosklerotische Eigenschaften zu haben. Das Gas ist jedoch mit einer Halbwertszeit von Minuten toxisch und kann schnell oxidiert werden. Darüber hinaus wurden bisher keine klinisch nützlichen pharmakologischen H2S-Donoren entwickelt. In unserem Cell Paper aus dem Jahr 2015 verknüpfen die Forscher eine erhebliche Hochregulierung von endogenem H2S mit einer kurzfristigen Manipulation der Nahrungsaufnahme von Säugetieren: einfache Nahrungsrestriktion. Unsere erste Pilotstudie hatte zum Ziel, die Durchführbarkeit und Sicherheit einer PCR-Diät bei Gefäßpatienten zu bestimmen, und endete damit, dass bei keinem der Patienten, die die Diät erhielten, signifikante schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten. Die Forscher erfuhren, dass Patienten es nicht mögen, präoperativ in der Forschungseinheit des Krankenhauses bleiben zu müssen. Langfristig zielen die Forscher darauf ab, den vaskulären Patienten auf mehreren Ebenen wesentlich zu beeinflussen: Schutz vor IR, Intimahyperplasie, periprozedurale Ereignisse wie Schlaganfall, Herzfunktionsstörung und Myokardinfarkt sowie Förderung der Angiogenese. Für die aktuellen Bemühungen werden sich die Forscher auf potenzielle biologische Mechanismen der PCR und die Machbarkeit eventueller größerer Initiativen zur Erreichung dieses langfristigen Ziels konzentrieren.

Eine leistungsfähige Methode zur Hochregulierung von H2S ist die PCR. Definiert als reduzierte Nahrungsaufnahme ohne Mangelernährung, ist PCR am besten dafür bekannt, die Lebensdauer in Modellorganismen von Hefe bis zu nichtmenschlichen Primaten zu verlängern. Die Wirksamkeit der PCR gegen akuten Stress, einschließlich chirurgischem Stress, in präklinischen Modellen ist ebenfalls gut belegt. Pilotstudien deuten darauf hin, dass Menschen in Bezug auf die metabolische Fitness (einschließlich verbesserter Glukosehomöostase, Lipidprofile und kardiovaskulärer Leistung) in vorteilhafter Weise auf PCR ansprechen. Aber auch der Mensch hat große Schwierigkeiten, die freiwillige langfristige Lebensmittelrestriktion einzuhalten, was ein Hauptgrund dafür ist, dass die PCR trotz vielversprechender Wirksamkeit bisher nicht im klinischen Umfeld eingesetzt wurde. Jüngste Daten in Modellorganismen weisen jedoch auf einen schnellen Beginn der PCR-Vorteile hin und stellen die Vorstellung in Frage, dass eine Langzeit-PCR erforderlich ist, damit sich die Vorteile entfalten. Bei Fruchtfliegen tritt der maximale Nutzen der PCR auf das Sterblichkeitsrisiko innerhalb von 2-3 Tagen auf. Bei Nagetieren haben die Forscher gezeigt, dass die Resistenz gegen chirurgischen Stress ebenfalls innerhalb von Tagen auftritt und die Vorteile sich auf die Hochregulierung von endogenem H2S konzentrieren. Abgesehen vom präoperativen Fasten über Nacht (das einem anderen Zweck dient) fehlen Ernährungsempfehlungen jedoch weitgehend im perioperativen Management.

Pilotdaten deuten darauf hin, dass nachteilige postoperative Ergebnisse im Zusammenhang mit oxidativem Stress, Entzündungen und Stresshormonen auch beim Menschen durch kurze PCR modifiziert werden können. Bei Probanden, die einen Monat lang 12 Stunden pro Tag eine Nahrungsrestriktion einnahmen, nahmen die Entzündungsmarker signifikant ab. Es wurde gezeigt, dass PCR oxidativen Stress sowohl in chronischen als auch in akuten Situationen reduziert. In ähnlicher Weise kann die PCR die Freisetzung von Stresshormonen verringern. Die PCR scheint auch bei adipösen oder kranken Personen schnell zu wirken. Bei der Magenbypass-Operation reduzierten zwei Wochen PCR das Risiko von Komplikationen und die Schwierigkeit des Eingriffs. In Bezug auf die Patienten-Compliance haben sich kurze (4 Tage bis 2 Wochen) präoperative diätetische Interventionen bei ausgewählten Patienten als durchführbar und sicher erwiesen, von adipösen Kandidaten für laparoskopische Operationen bis hin zu lebenden Organspendern. In unserer eigenen Pilotforschung am Menschen haben Patienten mit Gefäßchirurgie 3 Tage der präoperativen PCR-Diät ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Reaktionen sicher abgeschlossen.

Für das aktuelle Projekt schlagen die Forscher eine randomisierte, kontrollierte Studie vor, um die Patienten-Compliance und die biologischen Auswirkungen einer kurzzeitigen präoperativen PCR-Diät im Vergleich zu einer normalen Ad-libitum-Diät für 4 Tage vor einer elektiven Gefäßoperation mit einer offenen großen Operation zu bewerten. Diese mechanistische klinische Studie ist als prospektive, mehrjährige Studie mit 226 gefäßchirurgischen Patienten strukturiert, die sich einer nicht notfallmäßigen Arterienvenen-Bypass-Operation der unteren Extremität unterziehen und randomisiert in zwei präoperative Ernährungsgruppen eingeteilt wurden: Beobachtungsgruppe (n = 90) und PCR (im Handel erhältlich). verfügbarer ScandiShake x 4 Tage, n=136). Diese spezifische diätetische Intervention zur Hochregulierung von endogenem H2S basiert auf unseren vorläufigen Daten, die mit wirtschaftlichen und klinischen Machbarkeitsüberlegungen abgeglichen wurden. Die Ereignisrate für die Kontrollgruppe wird auf der Grundlage der Literatur und Daten, die größtenteils aus unseren Institutionen stammen, mit 33 % angenommen. Unser Ziel ist es, eine geeignete (Gesamt-)Stichprobengröße für Power 1 – β=0,8 bei 5 % Signifikanzniveau zu finden. Es wurde angenommen, dass die relative Risikominderung (RRR) 50 % oder die absolute Risikominderung (ARR) 16,5 % beträgt. Die prognostizierte Gesamtprobengröße für ein Verhältnis von Behandlungsgruppe zu Kontrollgruppe von 1,5 (60 % zu 40 %) beträgt 225,55, was ungefähr 226 entspricht. Für die Struktur unserer diätetischen Intervention bedeutet dies 90 für die Kontrollgruppe und 136 für die Behandlungsgruppe. Es muss jedoch betont werden, dass das Hauptziel dieses Projekts darin besteht, Mechanismen beim Menschen zu entschlüsseln, anstatt die klinische Wirksamkeit zu bewerten.

Unter Verwendung dieses randomisierten (3:2), parallelen Designs werden die Probanden entweder der überwachten PCR-Diät (Scandi-Shake [beliebiger von 4 Geschmacksrichtungen – Vanille, Erdbeere, Bananencreme und Karamell] gemischt mit Mandelmilch (85 Gramm Scandi -Shake-Mix auf 240 ml Mandelmilch), individuell berechnet für ein tägliches Gesamtvolumen, um eine Kalorienrestriktion von 30 % und eine Proteinrestriktion von 70 % zu erreichen, basierend auf dem idealen Körpergewicht) oder eine fortgesetzte Routinediät nach Belieben. Die Mifflin-St.Jeor-Gleichung wird verwendet, um den gesamten 24-Stunden-Energiebedarf basierend auf Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht und Aktivitätsfaktor für die PCR-Diät zu berechnen. Die tägliche körperliche Aktivität wird anhand eines Fragebogens bewertet, um den Aktivitätsfaktor für genaue Berechnungen der Kalorienbeschränkung zu bestimmen. Ernährungswissenschaftler verwenden diese Gleichung, um für jeden einzelnen Patienten einen einzigartigen Shake zu kreieren. Der gesamte Verlauf der diätetischen Intervention findet nur in den 4 Tagen vor der Operation statt. Die Shakes werden in 4 gleiche Portionen pro Tag aufgeteilt, also insgesamt 16 Portionen an den 4 präoperativen Tagen. Die Patienten können die 4 Tagesportionen zu einer beliebigen Tageszeit verzehren. Die Shakes werden 24 Stunden vor der Verteilung eingefroren. Die Wasseraufnahme ist für beide Kohorten ad libitum.

Die Probanden werden von den klinischen Forschungsassistenten nach der endgültigen Freigabe ihres Verfahrens durch den anästhesiologischen Dienst diskret randomisiert, und ihre zugewiesene Gruppe wird allen nachfolgenden Teammitgliedern (Klinikern, Forschern, Statistikern) bis zur Datensperre verborgen. Die Probanden in beiden Kohorten protokollieren ihre Ernährung in der mobilen Anwendung MealLogger. Diese App ermöglicht es den Probanden, ein Foto und eine kurze Beschreibung ihres Essens von einem mobilen Gerät aus zu posten und die Informationen direkt mit dem Studienkoordinator zu teilen. Mitarbeiter können über die App mit Probanden kommunizieren, um zu klären, was genau gegessen wurde.