Regulação positiva de sulfeto de hidrogênio endógeno de curto prazo para doença de enxerto venoso

A doença arterial periférica (DAP) continua sendo um importante problema de saúde nos Estados Unidos, especialmente com a síndrome metabólica e o envelhecimento da população. O bypass cirúrgico usando veia autógena continua sendo a escolha mais eficaz e durável para pacientes com DAP avançada. No entanto, essas intervenções vasculares sofrem de altas taxas de falha devido ao desenvolvimento de lesões oclusivas significativas (hiperplasia intimal [HI]). Mecanismos de falha semelhantes afligem enxertos de revascularização do miocárdio e intervenções endovasculares. Apesar de décadas de pesquisa sobre enxertos venosos, nossa compreensão dos mecanismos biológicos da falha do enxerto venoso permanece obscura.

O sulfeto de hidrogênio (H2S) emergiu como uma molécula sinalizadora gasosa crítica em vários processos, incluindo lesão por isquemia/reperfusão (IR), angiogênese, hiperplasia intimal e mecanismos anti-inflamatórios. Até parece ter propriedades anti-ateroscleróticas. No entanto, o gás é tóxico com meia-vida de minutos e pode ser rapidamente oxidado. Além disso, doadores de H2S farmacológicos clinicamente úteis não foram desenvolvidos até o momento. Em nosso artigo da Cell de 2015, os investigadores vinculam a regulação positiva substancial de H2S endógeno por meio da manipulação de curto prazo da ingestão alimentar de mamíferos: restrição alimentar simples. Nosso primeiro estudo piloto teve como objetivo determinar a viabilidade e segurança de uma dieta PCR em pacientes vasculares, concluindo sem eventos adversos graves significativos em nenhum dos pacientes que receberam a dieta. Os investigadores aprenderam que os pacientes não gostam de ficar na unidade de pesquisa do hospital no pré-operatório. A longo prazo, os investigadores visam impactar substancialmente o paciente vascular em vários níveis: proteção contra IR, hiperplasia intimal, eventos periprocedimentos como acidente vascular cerebral, disfunção cardíaca e infarto do miocárdio e promoção da angiogênese. Para o esforço atual, os investigadores se concentrarão nos mecanismos biológicos potenciais de PCR e na viabilidade de eventuais iniciativas maiores para atingir esse objetivo de longo prazo.

Um método poderoso para regular positivamente o H2S é a PCR. Definida como ingestão reduzida de alimentos sem desnutrição, a PCR é mais conhecida por prolongar a vida útil em organismos modelo, desde leveduras até primatas não humanos. A eficácia da PCR contra estresse agudo, incluindo estresse cirúrgico, em modelos pré-clínicos também está bem estabelecida. Estudos-piloto sugerem que os seres humanos respondem à PCR de maneiras benéficas em relação à aptidão metabólica (incluindo homeostase de glicose melhorada, perfis lipídicos e desempenho cardiovascular). Mas os humanos também têm grande dificuldade em cumprir a restrição alimentar voluntária de longo prazo, que é a principal razão pela qual a PCR não foi explorada anteriormente no cenário clínico, apesar da eficácia promissora. No entanto, dados recentes em organismos modelo apontam para um rápido início dos benefícios da PCR e desafiam a noção de que a PCR de longo prazo é necessária para que os benefícios se acumulem. Nas moscas-das-frutas, o benefício máximo da PCR no risco de mortalidade ocorre em 2-3 dias. Em roedores, os pesquisadores mostraram que a resistência ao estresse cirúrgico também ocorre em dias, e os benefícios se concentram na regulação positiva do H2S endógeno. No entanto, com exceção do jejum noturno pré-operatório (que serve a um propósito diferente), as recomendações dietéticas estão ausentes do manejo perioperatório.

Os dados do piloto sugerem que os resultados pós-operatórios adversos ligados ao estresse oxidativo, inflamação e hormônios do estresse também podem ser modificados por PCR breve em humanos. Em indivíduos que realizaram restrição alimentar por 12 horas por dia durante um mês, os marcadores de inflamação diminuíram significativamente. Foi demonstrado que a PCR reduz o estresse oxidativo em ambientes crônicos e agudos. Da mesma forma, a PCR pode diminuir a liberação do hormônio do estresse. A PCR também parece funcionar rapidamente mesmo em indivíduos obesos ou doentes. Na cirurgia de bypass gástrico, duas semanas de PCR reduziram o risco de complicações e a dificuldade do procedimento. Com relação à adesão do paciente, intervenções dietéticas pré-operatórias breves (4 dias a 2 semanas) demonstraram ser viáveis ​​e seguras em pacientes selecionados, variando de candidatos obesos para cirurgia laparoscópica a doadores vivos de órgãos. Em nossa própria pesquisa piloto em humanos, os pacientes de cirurgia vascular completaram com segurança 3 dias de dieta PCR pré-operatória sem eventos ou reações adversas graves.

Para o projeto atual, os investigadores propõem um estudo randomizado e controlado para avaliar a adesão do paciente e os efeitos biológicos de uma dieta PCR pré-operatória de curto prazo em comparação com uma dieta ad libitum normal por 4 dias antes da cirurgia vascular eletiva envolvendo uma grande operação aberta. Este estudo clínico mecanístico é estruturado como um estudo prospectivo de vários anos de 226 pacientes de cirurgia vascular submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio não emergencial de extremidade inferior, randomizados em dois grupos dietéticos pré-operatórios: grupo observacional (n = 90) e PCR (comercialmente ScandiShake disponível x 4 dias, n=136). Esta intervenção dietética específica para regular positivamente o H2S endógeno é baseada em nossos dados preliminares equilibrados com considerações de viabilidade econômica e clínica. Supõe-se que a taxa de eventos para o grupo de controle seja de 33% com base na literatura e em dados em grande parte de nossas instituições. Nosso objetivo é encontrar um tamanho de amostra (total) adequado para o poder 1 - β=0,8 a 5% de nível de significância. Assumiu-se que a Redução do Risco Relativo (RRR) é de 50% ou a Redução do Risco Absoluto (ARR) é de 16,5%. O tamanho total da amostra projetada, para a proporção do grupo de tratamento para o grupo de controle de 1,5 (60% a 40%), é de 225,55, que se aproxima de 226. Para a estrutura de nossa intervenção dietética, isso significa 90 para o grupo de controle e 136 para o grupo de tratamento. No entanto, deve-se enfatizar que o objetivo principal deste projeto é decifrar os mecanismos em humanos, em vez de avaliar a eficácia clínica.

Empregando este design paralelo randomizado (3:2), os indivíduos serão designados para a dieta PCR supervisionada (Scandi-Shake [qualquer um dos 4 sabores - baunilha, morango, creme de banana e caramelo] misturado com leite de amêndoa (85 gramas Scandi -Shake mix para 240 cc de leite de amêndoa), calculado individualmente para um volume diário total para atingir 30% de restrição calórica e 70% de restrição de proteína, com base no peso corporal ideal) ou dieta ad libitum de rotina continuada. A equação de Mifflin St.Jeor será usada para calcular as necessidades energéticas totais de 24 horas com base no sexo, idade, altura, peso e fator de atividade para a dieta PCR. A atividade física diária será avaliada por questionário para determinar o fator de atividade para cálculos precisos de restrição calórica. Os nutricionistas usarão essa equação para criar um shake exclusivo para cada paciente. Todo o curso da intervenção dietética ocorrerá apenas durante os 4 dias anteriores à cirurgia. Os batidos serão separados em 4 porções iguais por dia, num total de 16 porções ao longo dos 4 dias pré-operatórios. Os pacientes podem consumir as 4 porções diárias em qualquer hora do dia que escolherem. Os batidos são congelados 24 horas antes da distribuição. A ingestão de água é ad libitum para ambas as coortes.

Os participantes serão randomizados discretamente pelos assistentes de pesquisa clínica após a liberação final para o procedimento pelo serviço de anestesiologia, e seu grupo designado será ocultado para todos os membros subsequentes da equipe (clínicos, cientistas pesquisadores, estatísticos) até o fechamento dos dados. Os participantes de ambas as coortes registrarão sua dieta no aplicativo móvel MealLogger. Este aplicativo permite que o sujeito poste uma foto e uma breve descrição de sua alimentação a partir de um dispositivo móvel e compartilhe as informações diretamente com o coordenador do estudo. A equipe pode se comunicar por meio do aplicativo com os sujeitos para esclarecer o que exatamente foi comido.