Endogene waterstofsulfide-upregulatie op korte termijn voor adertransplantaatziekte

Perifere arteriële ziekte (PAD) blijft een belangrijk gezondheidsprobleem in de Verenigde Staten, vooral met het metabool syndroom en de vergrijzing van de bevolking. Chirurgische bypass met behulp van een autogene ader blijft de meest effectieve en duurzame keuze voor patiënten met geavanceerde PAD. Deze vasculaire interventies hebben echter te lijden onder hoge faalpercentages als gevolg van de ontwikkeling van significante occlusieve laesies (intimale hyperplasie [IH]). Vergelijkbare faalmechanismen plagen coronaire bypasstransplantaten en endovasculaire interventies. Ondanks decennia van adertransplantaatonderzoek blijft ons begrip van de biologische mechanismen van adertransplantaatfalen onduidelijk.

Waterstofsulfide (H2S) is naar voren gekomen als een cruciaal gasvormig signaalmolecuul in meerdere processen, waaronder ischemie/reperfusie (IR) letsel, angiogenese, intimale hyperplasie en ontstekingsremmende mechanismen. Het lijkt zelfs anti-atherosclerotische eigenschappen te hebben. Het gas is echter giftig met een halfwaardetijd van minuten en kan snel worden geoxideerd. Bovendien zijn er tot op heden geen klinisch bruikbare farmacologische H2S-donoren ontwikkeld. In onze Cell-paper uit 2015 koppelen de onderzoekers substantiële opregulering van endogene H2S via kortetermijnmanipulatie van de inname van zoogdieren via de voeding: eenvoudige dieetbeperking. Onze eerste pilotstudie had tot doel de haalbaarheid en veiligheid van een PCR-dieet bij vasculaire patiënten vast te stellen, waarbij werd geconcludeerd dat er geen significante ernstige bijwerkingen waren bij een van de patiënten die het dieet kregen. De onderzoekers leerden dat patiënten het niet prettig vinden om preoperatief op de onderzoeksafdeling van het ziekenhuis te moeten blijven. Op lange termijn streven de onderzoekers ernaar de vasculaire patiënt op verschillende niveaus substantieel te beïnvloeden: bescherming tegen IR, intimale hyperplasie, peri-procedurele gebeurtenissen zoals beroerte, hartdisfunctie en myocardinfarct, en bevordering van angiogenese. Voor de huidige inspanning zullen de onderzoekers zich concentreren op mogelijke biologische mechanismen van PCR en de haalbaarheid van eventuele grotere initiatieven om dit langetermijndoel te bereiken.

Een krachtige methode om H2S op te reguleren is PCR. Gedefinieerd als verminderde voedselinname zonder ondervoeding, is PCR vooral bekend vanwege het verlengen van de levensduur in modelorganismen van gist tot niet-menselijke primaten. De werkzaamheid van PCR tegen acute stress, inclusief chirurgische stress, in preklinische modellen is ook goed ingeburgerd. Pilotstudies suggereren dat mensen op een gunstige manier reageren op PCR met betrekking tot metabole fitheid (inclusief verbeterde glucosehomeostase, lipidenprofielen en cardiovasculaire prestaties). Maar mensen hebben ook grote moeite om te voldoen aan langdurige vrijwillige voedselbeperkingen, wat een belangrijke reden is dat PCR niet eerder in de klinische setting is gebruikt, ondanks de veelbelovende werkzaamheid. Recente gegevens in modelorganismen wijzen echter op een snel begin van PCR-voordelen en betwisten het idee dat langdurige PCR nodig is om voordelen te behalen. Bij fruitvliegen treedt het maximale voordeel van PCR op het sterfterisico binnen 2-3 dagen op. Bij knaagdieren hebben de onderzoekers aangetoond dat chirurgische stressbestendigheid ook binnen enkele dagen optreedt, en de voordelen concentreren zich op opwaartse regulatie van endogeen H2S. Desalniettemin zijn er, met uitzondering van preoperatief 's nachts vasten (dat een ander doel dient), voedingsaanbevelingen grotendeels afwezig in het perioperatieve management.

Pilotgegevens suggereren dat ongunstige postoperatieve resultaten die verband houden met oxidatieve stress, ontsteking en stresshormonen ook bij mensen kunnen worden gewijzigd door korte PCR. Bij proefpersonen die gedurende een maand 12 uur per dag voedselbeperkingen ondernamen, namen de ontstekingsmarkers significant af. Van PCR is aangetoond dat het oxidatieve stress vermindert in zowel chronische als acute situaties. Evenzo kan PCR de afgifte van stresshormonen verminderen. PCR lijkt ook snel te werken, zelfs bij zwaarlijvige personen of zieke personen. Bij maagbypassoperaties verminderde twee weken PCR het risico op complicaties en moeilijkheden bij de procedure. Met betrekking tot de therapietrouw van de patiënt is aangetoond dat korte (4 dagen tot 2 weken) preoperatieve dieetinterventies haalbaar en veilig zijn bij geselecteerde patiënten, variërend van zwaarlijvige kandidaten voor laparoscopische chirurgie tot levende orgaandonoren. In ons eigen pilotonderzoek bij mensen hebben vaatchirurgische patiënten veilig 3 dagen pre-operatief PCR-dieet voltooid zonder ernstige bijwerkingen of reacties.

Voor het huidige project stellen de onderzoekers een gerandomiseerde, gecontroleerde studie voor om de therapietrouw van de patiënt en de biologische effecten van een kortdurend pre-operatief PCR-dieet te evalueren in vergelijking met een normaal ad libitum-dieet gedurende 4 dagen vóór electieve vasculaire chirurgie met een open grote operatie. Deze mechanistische klinische studie is gestructureerd als een prospectieve, meerjarige studie van 226 vasculaire chirurgiepatiënten die een niet-spoedeisende arteriële bypassoperatie van de onderste ledematen ondergingen, gerandomiseerd in twee preoperatieve dieetgroepen: observatiegroep (n=90) en PCR (commercieel beschikbare ScandiShake x 4 dagen, n=136). Deze specifieke voedingsinterventie om endogene H2S te reguleren is gebaseerd op onze voorlopige gegevens, afgewogen tegen economische en klinische haalbaarheidsoverwegingen. Het voorvalpercentage voor de controlegroep wordt verondersteld 33% te zijn op basis van de literatuur en gegevens die grotendeels afkomstig zijn van onze instellingen. Ons doel is om een ​​geschikte (totale) steekproefomvang te vinden voor macht 1 - β=0,8 bij een significantieniveau van 5%. Aangenomen is dat de relatieve risicoreductie (RRR) 50% is of de absolute risicoreductie (ARR) 16,5%. De verwachte totale steekproefomvang, voor een verhouding van behandelingsgroep tot controlegroep van 1,5 (60% tot 40%), is 225,55, wat ongeveer overeenkomt met 226. Voor de structuur van onze voedingsinterventie betekent dit 90 voor de controlegroep en 136 voor de behandelgroep. Er moet echter worden benadrukt dat het primaire doel van dit project is om mechanismen bij mensen te ontcijferen en niet zozeer om de klinische werkzaamheid te evalueren.

Door gebruik te maken van dit gerandomiseerde (3:2), parallelle ontwerp, zullen proefpersonen worden toegewezen aan het PCR-dieet onder toezicht (Scandi-Shake [een van de 4 smaken - vanille, aardbei, bananenroom en karamel] gemengd met amandelmelk (85 gram Scandi - Shake-mix tot 240 cc amandelmelk), individueel berekend voor een totaal dagelijks volume om 30% caloriebeperking en 70% eiwitbeperking te bereiken, gebaseerd op het ideale lichaamsgewicht), of een voortgezet routine ad libitum dieet. De Mifflin St.Jeor-vergelijking zal worden gebruikt om de totale 24-uurs energiebehoefte te berekenen op basis van geslacht, leeftijd, lengte, gewicht en activiteitsfactor voor het PCR-dieet. Dagelijkse fysieke activiteit zal worden beoordeeld door middel van een vragenlijst om de activiteitsfactor te bepalen voor nauwkeurige berekeningen van de caloriebeperking. Voedingsdeskundigen zullen deze vergelijking gebruiken om voor elke individuele patiënt een unieke shake te creëren. Het hele verloop van de dieetinterventie vindt alleen plaats gedurende de 4 dagen voorafgaand aan de operatie. De shakes worden verdeeld over 4 gelijke porties per dag, voor een totaal van 16 porties verdeeld over de 4 pre-operatieve dagen. Patiënten kunnen de 4 dagelijkse porties consumeren op elk moment van de dag. De shakes worden 24 uur voor distributie ingevroren. Wateropname is ad libitum voor beide cohorten.

Onderwerpen worden discreet gerandomiseerd door de klinische onderzoeksassistenten na definitieve toestemming voor hun procedure door de anesthesiologiedienst, en hun toegewezen groep wordt verborgen voor alle volgende teamleden (clinici, onderzoekswetenschappers, statisticus) totdat de gegevens worden vergrendeld. Onderwerpen in beide cohorten loggen hun dieet in de mobiele applicatie MealLogger. Met deze app kan de proefpersoon een foto en een korte beschrijving van zijn of haar eten plaatsen vanaf een mobiel apparaat en de informatie direct delen met de studiecoördinator. Medewerkers kunnen via de app communiceren met proefpersonen om duidelijk te maken wat er precies is gegeten.