Kortvarig endogen hydrogensulfid-opregulering for venetransplantatsygdom

Perifer arteriel sygdom (PAD) er fortsat et stort sundhedsproblem i USA, især med det metaboliske syndrom og den aldrende befolkning. Kirurgisk bypass med autogen vene er fortsat det mest effektive og holdbare valg for patienter med fremskreden PAD. Disse vaskulære indgreb lider imidlertid af høje fejlrater på grund af udviklingen af ​​signifikante okklusive læsioner (intimal hyperplasi [IH]). Lignende svigtmekanismer plager koronar bypass-transplantater og endovaskulære indgreb. På trods af årtiers venetransplantationsforskning forbliver vores forståelse af de biologiske mekanismer ved venetransplantatsvigt uklar.

Hydrogensulfid (H2S) er dukket op som et kritisk gasformigt signalmolekyle i flere processer, herunder iskæmi/reperfusion (IR) skade, angiogenese, intimal hyperplasi og antiinflammatoriske mekanismer. Det ser endda ud til at have anti-aterosklerotiske egenskaber. Gassen er dog giftig med en halveringstid på minutter, og den kan hurtigt oxideres. Desuden er klinisk nyttige farmakologiske H2S-donorer ikke blevet udviklet til dato. I vores 2015-cellepapir forbinder efterforskerne væsentlig opregulering af endogen H2S via kortvarig manipulation af pattedyrs diætindtag: simpel diætrestriktion. Vores første pilotundersøgelse havde til formål at bestemme gennemførligheden og sikkerheden af ​​en PCR-diæt hos vaskulære patienter, og konkluderede med ingen signifikante alvorlige bivirkninger hos nogen af ​​de patienter, der fik diæten. Efterforskerne erfarede, at patienter ikke bryder sig om at skulle blive på hospitalets forskningsenhed præoperativt. Langsigtet sigter efterforskerne på at påvirke den vaskulære patient væsentligt på flere niveauer: beskyttelse mod IR, intimal hyperplasi, peri-procedurebegivenheder såsom slagtilfælde, hjertedysfunktion og myokardieinfarkt og fremme af angiogenese. For den nuværende indsats vil efterforskerne fokusere på potentielle biologiske mekanismer for PCR og gennemførligheden af ​​eventuelle større initiativer for at nå dette langsigtede mål.

En kraftfuld metode til at opregulere H2S er PCR. Defineret som reduceret fødeindtagelse uden underernæring, er PCR bedst kendt for at forlænge levetiden i modelorganismer fra gær til ikke-menneskelige primater. Effektiviteten af ​​PCR mod akut stress, herunder kirurgisk stress, i prækliniske modeller er også veletableret. Pilotundersøgelser tyder på, at mennesker reagerer på PCR på gavnlige måder med hensyn til metabolisk kondition (herunder forbedret glukosehomeostase, lipidprofiler og kardiovaskulær ydeevne). Men mennesker har også store problemer med at overholde langsigtede frivillige fødevarerestriktioner, hvilket er en hovedårsag til, at PCR ikke tidligere er blevet udnyttet i kliniske omgivelser på trods af lovende effekt. Nylige data i modelorganismer peger imidlertid på en hurtig indtræden af ​​PCR-fordele og udfordrer forestillingen om, at langsigtet PCR er påkrævet for at opnå fordele. Hos frugtfluer opstår den maksimale fordel ved PCR på dødelighedsrisikoen inden for 2-3 dage. Hos gnavere har efterforskerne vist, at kirurgisk stressresistens også forekommer inden for få dage, og fordelene er centreret om opregulering af endogen H2S. Ikke desto mindre, bortset fra præoperativ faste natten over (som tjener et andet formål), er kostanbefalinger stort set fraværende i peri-op-behandlingen.

Pilotdata tyder på, at uønskede postoperative resultater forbundet med oxidativt stress, inflammation og stresshormoner også kan modificeres ved kortvarig PCR hos mennesker. Hos forsøgspersoner, som påtog sig madrestriktioner i 12 timer om dagen i en måned, faldt markører for inflammation signifikant. PCR har vist sig at reducere oxidativ stress i både kroniske og akutte situationer. På samme måde kan PCR reducere frigivelse af stresshormon. PCR ser også ud til at virke hurtigt selv hos overvægtige personer eller syge personer. Ved gastrisk bypass-operation reducerede to ugers PCR risikoen for komplikationer og procedurebesvær. Med hensyn til patientcompliance har korte (4 dage til 2 uger) præoperative diætinterventioner vist sig at være gennemførlige og sikre hos udvalgte patienter, lige fra overvægtige kandidater til laparoskopisk kirurgi til levende organdonorer. I vores egen humane pilotforskning har karkirurgipatienter sikkert gennemført 3 dages præoperativ PCR-diæt uden alvorlige bivirkninger eller reaktioner.

For det aktuelle projekt foreslår efterforskerne et randomiseret, kontrolleret forsøg for at evaluere patientcompliance og biologiske effekter af en kortvarig præoperativ PCR-diæt sammenlignet med en normal ad libitum diæt i 4 dage før elektiv karkirurgi, der involverer en åben større operation. Denne mekanistiske kliniske undersøgelse er opbygget som et prospektivt, flerårigt studie af 226 karkirurgipatienter, der gennemgår ikke-nød-operation af arteriel vene bypass i den nedre ekstremitet, randomiseret i to præoperative diætgrupper: observationsgruppe (n=90) og PCR (kommercielt tilgængelig ScandiShake x 4 dage, n=136). Denne specifikke diætintervention til at opregulere endogen H2S er baseret på vores foreløbige data afbalanceret med økonomiske og kliniske gennemførlighedsovervejelser. Hændelsesraten for kontrolgruppen antages at være 33 % baseret på litteraturen og data i vid udstrækning fra vores institutioner. Vores mål er at finde en passende (total) stikprøvestørrelse for potens 1 - β=0,8 ved 5% signifikansniveau. Det er blevet antaget, at relativ risikoreduktion (RRR) er 50 % eller absolut risikoreduktion (ARR) er 16,5 %. Den forventede samlede stikprøvestørrelse for behandlingsgruppe til kontrolgruppeforhold på 1,5 (60 % til 40 %) er 225,55, hvilket svarer til 226. For strukturen af ​​vores diætintervention betyder det 90 for kontrolgruppen og 136 for behandlingsgruppen. Det skal dog understreges, at det primære mål med dette projekt er at dechifrere mekanismer hos mennesker frem for at evaluere klinisk effekt.

Ved at anvende dette randomiserede (3:2), parallelle design, vil forsøgspersoner blive tildelt enten den overvågede PCR-diæt (Scandi-Shake [enhver af 4 smagsvarianter - vanilje, jordbær, banancreme og karamel] blandet med mandelmælk (85 gram Scandi). -Shake mix til 240 cc mandelmælk), beregnet individuelt for en samlet daglig volumen for at opnå 30% kaloriebegrænsning og 70% proteinrestriktion, baseret på ideel kropsvægt), eller fortsat rutine ad libitum diæt. Mifflin St.Jeor-ligningen vil blive brugt til at beregne det samlede 24-timers energibehov baseret på køn, alder, højde, vægt og aktivitetsfaktor for PCR-diæten. Daglig fysisk aktivitet vil blive vurderet ved hjælp af spørgeskema for at bestemme aktivitetsfaktoren for nøjagtige kaloriebegrænsningsberegninger. Ernæringseksperter vil bruge denne ligning til at skabe en unik shake for hver enkelt patient. Hele forløbet af diætinterventionen vil kun finde sted i løbet af de 4 dage før operationen. Shakene vil blive opdelt i 4 lige store portioner om dagen, i alt 16 portioner på tværs af de 4 præoperative dage. Patienter kan indtage de 4 daglige portioner på det tidspunkt på dagen, de vælger. Shakene fryses 24 timer før distribution. Vandindtaget er ad libitum for begge kohorter.

Emner vil blive diskret randomiseret af de kliniske forskningsassistenter efter endelig godkendelse til deres procedure af anæstesiologitjenesten, og deres tildelte gruppe vil blive skjult for alle efterfølgende teammedlemmer (klinikere, forskere, statistikere) indtil datalås. Forsøgspersoner i begge kohorter vil logge deres kost i mobilapplikationen MealLogger. Denne app giver forsøgspersonen mulighed for at sende et billede og en kort beskrivelse af deres mad fra en mobilenhed og dele informationen direkte med studiekoordinatoren. Personalet kan kommunikere gennem appen med forsøgspersoner for at afklare, hvad der præcist blev spist.