섬유성 비알코올성 지방간 질환 치료를 위한 다사티닙과 케르세틴

비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 서구 국가 인구의 약 25-30%에 영향을 미치는 것으로 추정되며 현재 전 세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인입니다. NAFLD는 진행성 간 질환으로 개인의 약 30%가 단순 지방증에서 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진행하며, 이는 추가로 간경화 및 간세포 암종으로 진행될 수 있습니다. 네덜란드에서는 250만 명이 NAFLD를 앓고 있는 것으로 추산되며, 이 숫자는 비만 및 제2형 당뇨병의 유병률 증가와 인구 고령화로 인해 향후 10년 동안 50% 증가할 것으로 생각됩니다. 다른 심장 대사 질환과는 별개로, 심혈관 질환은 NAFLD 환자의 주요 사망 원인이며, 간외 악성 종양 및 간 관련 합병증이 그 뒤를 따릅니다. NAFLD는 지속적인 의료 비용과 경제적 손실을 초래하고 건강 관련 삶의 질을 저하시킵니다.

간 섬유증은 NAFLD에 이차적인 간 손상의 결과이며 NAFLD 환자의 간 관련 및 전체 사망률의 주요 예측 인자라는 것이 현재 널리 받아들여지고 있습니다. 섬유증 진행 과정은 완전히 이해되지 않았으며 개인마다 상당히 다를 수 있습니다. 섬유증 진행에 대한 몇 가지 위험 요소가 확인되었습니다: 연령, 고혈압, 비만 및 제2형 당뇨병. 현재까지 간 섬유증을 표적으로 하는 데 성공한 것으로 입증된 치료법은 없습니다. 따라서 현재 이용 가능한 유일한 치료 옵션은 식이 및 생활 습관 변화와 함께 수반되는 대사 질환의 조절입니다. 불행하게도, 이것은 필연적으로 다약제를 유발하여 치료 순응도를 감소시키고 부작용 및 다른 약물과의 상호작용의 위험을 증가시킵니다.

최근 세포 노화는 NAFLD 및 NAFLD 관련 간 섬유증의 발병 및 진행에 원인 인자로 제시되었습니다. 세포 노화는 노화의 특징 중 하나이며 특정 표현형 변화와 결합된 세포 주기의 안정적인 정지로 정의됩니다. 노화 세포는 노화 관련 분비 표현형(SASP)이라는 단백질 모음을 분비합니다. 이 전 염증성 분비물은 노화와 관련된 조직 기능 장애를 유발합니다. 흥미롭게도 대사 조절 장애는 간, 췌장 및 지방 조직과 같은 NAFLD의 병인에 관여하는 여러 조직에서 세포 노화를 촉진하는 것으로 생각되어 대사 조절 장애를 더욱 지속시킵니다. 흥미롭게도, 세놀리틱스를 사용하여 세포 노화를 표적으로 삼을 수 있습니다. EMA 승인 티로신 키나제 억제제인 ​​다사티닙과 많은 과일과 채소에 존재하는 플라보놀인 항산화제 케르세틴의 조합은 성공적으로 노화 세포를 제거합니다. 인간과 설치류에 대한 최근 연구에서는 간 대사를 비롯한 조직 기능이 세놀리틱스를 포함한 노화 세포를 제거함으로써 회복될 수 있음을 보여주었습니다.

NAFLD 관련 섬유증에서 노화의 잠재적 역할로 인해 dasatinib + quercetin은 NAFLD 관련 섬유증을 해결하기 위한 흥미로운 미래 치료 옵션이 될 수 있습니다. 이러한 치료법의 장기적인 안전성 프로파일과 현재 NAFLD에 대한 치료법이 없기 때문에 충족되지 않은 높은 임상 수요를 기반으로 우리는 NAFLD 관련 간 섬유증 환자가 다사티닙 + 퀘르세틴으로 3주 동안 매주 3일 간헐적으로 치료한 후 4주간 약물 치료를 중단합니다. 그 후, 이 치료 주기는 세 번 반복됩니다.