Dasatinib a kvercetin k léčbě fibrotického nealkoholického ztučnělého onemocnění jater

Odhaduje se, že nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) postihuje přibližně 25–30 % populace v západních zemích a je nyní celosvětově hlavní příčinou chronického onemocnění jater. NAFLD je progresivní onemocnění jater a přibližně 30 % jedinců progreduje z prosté steatózy do nealkoholické steatohepatitidy (NASH), která může dále progredovat do cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. V Nizozemsku se odhaduje, že 2,5 milionu lidí má NAFLD a předpokládá se, že toto číslo se v příštích 10 letech zvýší o 50 % v důsledku rostoucí prevalence obezity a diabetu 2. typu a stárnutí populace. Nezávisle na jiných kardiometabolických onemocněních je kardiovaskulární onemocnění hlavní příčinou úmrtí u jedinců s NAFLD, následuje extrahepatální malignity a jaterní komplikace. NAFLD má za následek trvalé náklady na zdravotní péči a ekonomické ztráty a sníženou kvalitu života související se zdravím.

Nyní je široce přijímáno, že jaterní fibróza je důsledkem poškození jater sekundárním po NAFLD a je hlavním prediktorem pro jaterní a celkovou mortalitu u jedinců s NAFLD. Proces progrese fibrózy není zcela objasněn a může se u jednotlivých jedinců značně lišit. Bylo identifikováno několik rizikových faktorů pro progresi fibrózy: věk, hypertenze, obezita a diabetes 2. typu. K dnešnímu dni není k dispozici žádná léčba, která by se prokázala jako úspěšná pro cílení na jaterní fibrózu. Jedinými terapeutickými možnostmi, které jsou v současnosti k dispozici, je tedy kromě diety a změn životního stylu kontrola doprovodných metabolických onemocnění. Bohužel to nevyhnutelně povede k polyfarmacii a tím ke snížení adherence k léčbě a zvýšení rizika nežádoucích účinků a interakcí s jinými léky.

Nedávno byla buněčná senescence navržena jako kauzální faktor ve vývoji a progresi NAFLD a fibrózy jater související s NAFLD. Buněčné stárnutí je jedním z charakteristických znaků stárnutí a je definováno jako stabilní zastavení buněčného cyklu spojené se specifickými fenotypovými změnami. Senescentní buňky vylučují soubor proteinů nazývaných senescencí asociovaný sekreční fenotyp (SASP). Tento prozánětlivý sekretom řídí dysfunkci tkání související s věkem. Je zajímavé, že se předpokládá, že metabolická dysregulace podporuje stárnutí buněk v několika tkáních zapojených do patogeneze NAFLD, jako jsou játra, slinivka a tuková tkáň, což dále udržuje metabolickou dysregulaci. Zajímavé je, že buněčná senescence může být cílena pomocí senolytik. Kombinace dasatinibu, což je inhibitor tyrozinkinázy schválený EMA, a antioxidant kvercetin, což je flavonol přítomný v mnoha ovoci a zelenině, úspěšně čistí senescentní buňky. Nedávné práce na lidech a hlodavcích ukázaly, že funkce tkání, včetně metabolismu jater, může být obnovena vyčištěním senescentních buněk včetně senolytik.

Vzhledem k potenciální roli stárnutí u fibrózy související s NAFLD by tak dasatinib plus kvercetin mohly být zajímavou budoucí terapeutickou možností k řešení fibrózy související s NAFLD. Na základě dlouhodobého bezpečnostního profilu těchto léčeb a vysoké neuspokojené klinické potřeby, protože v současné době neexistuje žádná léčba NAFLD, se snažíme provést dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii prokazující princip, ve které budou pacienti s jaterní fibrózou související s NAFLD být léčeni dasatinibem plus quercetinem přerušovaně tři dny v týdnu po dobu tří týdnů, po nichž následuje čtyřtýdenní období bez medikace. Následně se tento léčebný cyklus třikrát opakuje