Dasatinib y quercetina para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico fibrótico

Se estima que la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) afecta aproximadamente al 25-30 % de la población en los países occidentales y ahora es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. NAFLD es una enfermedad hepática progresiva y aproximadamente el 30% de las personas progresan de esteatosis simple a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que puede progresar aún más a cirrosis y carcinoma hepatocelular. En los Países Bajos, se estima que 2,5 millones de personas tienen NAFLD y se cree que este número aumentará en un 50 % en los próximos 10 años debido a una mayor prevalencia de obesidad y diabetes tipo 2, y al envejecimiento de la población. Independientemente de otras enfermedades cardiometabólicas, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en personas con EHGNA, seguida de las neoplasias malignas extrahepáticas y las complicaciones relacionadas con el hígado. NAFLD da como resultado costos de atención médica sostenidos y pérdidas económicas, y reduce la calidad de vida relacionada con la salud.

Ahora se acepta ampliamente que la fibrosis hepática es el resultado de una lesión hepática secundaria a NAFLD y es un importante predictor de mortalidad general y relacionada con el hígado en personas con NAFLD. El proceso de progresión de la fibrosis no se comprende completamente y puede variar considerablemente de un individuo a otro. Se han identificado varios factores de riesgo para la progresión de la fibrosis: edad, hipertensión, obesidad y diabetes tipo 2. Hasta la fecha, no hay ningún tratamiento disponible que haya demostrado ser exitoso para combatir la fibrosis hepática. Por lo tanto, las únicas opciones terapéuticas actualmente disponibles son el control de las enfermedades metabólicas concomitantes además de cambios en la dieta y el estilo de vida. Desafortunadamente, esto conducirá inevitablemente a la polifarmacia y, por lo tanto, disminuirá la adherencia al tratamiento y aumentará el riesgo de eventos adversos e interacciones con otros medicamentos.

Recientemente, la senescencia celular se ha presentado como un factor causal en el desarrollo y progresión de NAFLD y fibrosis hepática relacionada con NAFLD. La senescencia celular es una de las características del envejecimiento y se define como una detención estable del ciclo celular junto con cambios fenotípicos específicos. Las células senescentes secretan una colección de proteínas llamadas fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Este secretoma proinflamatorio impulsa la disfunción tisular relacionada con la edad. Curiosamente, se cree que la desregulación metabólica favorece la senescencia celular en varios tejidos involucrados en la patogenia de NAFLD, como el hígado, el páncreas y el tejido adiposo, lo que perpetúa aún más la desregulación metabólica. De interés, la senescencia celular se puede abordar utilizando senolíticos. La combinación de dasatinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa aprobado por la EMA y el antioxidante quercetina, que es un flavonol presente en muchas frutas y verduras, elimina con éxito las células senescentes. Trabajos recientes en humanos y roedores han demostrado que la función tisular, incluido el metabolismo hepático, se puede recuperar eliminando las células senescentes con senolíticos, incluidos.

Debido al papel potencial de la senescencia en la fibrosis relacionada con NAFLD, dasatinib más quercetina podría ser una opción terapéutica futura interesante para abordar la fibrosis relacionada con NAFLD. En base al perfil de seguridad a largo plazo de estos tratamientos y la gran necesidad clínica no satisfecha, ya que actualmente no existe un tratamiento para NAFLD, nuestro objetivo es realizar un estudio de prueba de principio controlado, aleatorizado, doble ciego, en el que los pacientes con fibrosis hepática relacionada con NAFLD recibir tratamiento con dasatinib más quercetina de forma intermitente tres días a la semana durante tres semanas, seguido de un período sin medicación de cuatro semanas. Posteriormente, este ciclo de tratamiento se repetirá tres veces