Dasatinibi ja kversetiini fibroottisen alkoholittoman rasvamaksasairauden hoitoon

Alkoholittoman rasvamaksasairauden (NAFLD) arvioidaan vaikuttavan noin 25–30 prosenttiin länsimaiden väestöstä, ja se on nyt johtava kroonisen maksasairauden aiheuttaja maailmanlaajuisesti. NAFLD on etenevä maksasairaus, ja noin 30 % ihmisistä etenee yksinkertaisesta steatoosista alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), joka voi edelleen edetä kirroosiksi ja hepatosellulaariseksi karsinoomaksi. Alankomaissa on arvioitu, että 2,5 miljoonalla ihmisellä on NAFLD, ja tämän määrän uskotaan kasvavan 50 % seuraavien 10 vuoden aikana liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen lisääntyvän esiintyvyyden sekä väestön ikääntymisen vuoksi. Riippumatta muista kardiometabolisista sairauksista, sydän- ja verisuonisairaudet ovat NAFLD-potilaiden johtava kuolinsyy, jota seuraavat ekstrahepaattiset pahanlaatuiset kasvaimet ja maksaan liittyvät komplikaatiot. NAFLD johtaa pysyviin terveydenhuoltokustannuksiin ja taloudellisiin tappioihin sekä terveyteen liittyvän elämänlaadun heikkenemiseen.

Nyt on laajalti hyväksytty, että maksafibroosi on seurausta NAFLD:n aiheuttamasta maksavauriosta ja se on NAFLD-potilaiden maksaan liittyvän ja yleisen kuolleisuuden päätekijä. Fibroosin etenemisprosessia ei täysin ymmärretä, ja se voi vaihdella huomattavasti yksilöstä toiseen. Useita fibroosin etenemisen riskitekijöitä on tunnistettu: ikä, verenpainetauti, liikalihavuus ja tyypin 2 diabetes. Toistaiseksi ei ole saatavilla hoitoa, joka olisi osoittautunut menestyksekkääksi maksafibroosin torjumiseksi. Ainoat tällä hetkellä käytettävissä olevat terapeuttiset vaihtoehdot ovat siis samanaikaisten aineenvaihduntasairauksien hallinta ruokavalion ja elämäntapamuutosten lisäksi. Valitettavasti tämä johtaa väistämättä monifarmasiaan ja vähentää siten hoitoon sitoutumista ja lisää haittatapahtumien riskiä ja yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa.

Viime aikoina solujen vanhenemista on esitetty syytekijänä NAFLD:n ja NAFLD:hen liittyvän maksafibroosin kehittymisessä ja etenemisessä. Solujen vanheneminen on yksi ikääntymisen tunnusmerkeistä, ja se määritellään solusyklin vakaaksi pysähtymiseksi, joka liittyy tiettyihin fenotyyppisiin muutoksiin. Vanhenevat solut erittävät kokoelman proteiineja, joita kutsutaan vanhenemiseen liittyviksi eritysfenotyypeiksi (SASP). Tämä tulehdusta edistävä eritys aiheuttaa ikääntymiseen liittyviä kudosten toimintahäiriöitä. Mielenkiintoista on, että aineenvaihduntahäiriön uskotaan suosivan solujen vanhenemista useissa NAFLD:n patogeneesiin osallistuvissa kudoksissa, kuten maksassa, haimassa ja rasvakudoksessa, mikä edelleen ylläpitää metabolista häiriötä. Mielenkiintoista on, että solujen vanheneminen voidaan kohdistaa käyttämällä senolyyttejä. Dasatinibin, joka on EMA:n hyväksymä tyrosiinikinaasin estäjä, ja antioksidantin kversetiinin, joka on monissa hedelmissä ja vihanneksissa esiintyvä flavonoli, yhdistelmä puhdistaa menestyksekkäästi vanhenevia soluja. Viimeaikaiset työt ihmisillä ja jyrsijöillä ovat osoittaneet, että kudosten toiminta, mukaan lukien maksan aineenvaihdunta, voidaan palauttaa puhdistamalla vanhenevat solut senolyyttisilla aineilla, mukaan lukien.

Vanhenemisen mahdollisen roolin vuoksi NAFLD:hen liittyvässä fibroosissa dasatinibi ja kversetiini voivat siten olla mielenkiintoinen tulevaisuuden terapeuttinen vaihtoehto NAFLD:hen liittyvän fibroosin torjumiseksi. Näiden hoitojen pitkän aikavälin turvallisuusprofiilin ja suuren tyydyttämättömän kliinisen tarpeen perusteella, koska tällä hetkellä NAFLD:lle ei ole hoitoa, pyrimme suorittamaan kaksoissokkoutetun, satunnaistetun, kontrolloidun periaatetutkimuksen, jossa potilailla, joilla on NAFLD:hen liittyvä maksafibroosi, hoidetaan dasatinibillä ja kversetiinillä ajoittain kolmena päivänä viikossa kolmen viikon ajan, minkä jälkeen seuraa neljän viikon lääkkeetön jakso. Tämän jälkeen tämä hoitojakso toistetaan kolme kertaa