Dasatinib e quercetina per il trattamento della steatosi epatica fibrotica non alcolica

Si stima che la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) colpisca circa il 25-30% della popolazione nei paesi occidentali ed è ora la principale causa di malattia epatica cronica a livello globale. La NAFLD è una malattia epatica progressiva e circa il 30% degli individui progredisce dalla steatosi semplice alla steatoepatite non alcolica (NASH), che può progredire ulteriormente verso la cirrosi e il carcinoma epatocellulare. Nei Paesi Bassi, si stima che 2,5 milioni di persone soffrano di NAFLD e si pensa che questo numero aumenterà del 50% nei prossimi 10 anni a causa della crescente prevalenza di obesità e diabete di tipo 2 e dell'invecchiamento della popolazione. Indipendentemente da altre malattie cardiometaboliche, le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nei soggetti con NAFLD, seguite da neoplasie extraepatiche e complicanze epatiche. La NAFLD si traduce in costi sanitari sostenuti e perdite economiche e riduce la qualità della vita correlata alla salute.

È ora ampiamente accettato che la fibrosi epatica sia il risultato di un danno epatico secondario alla NAFLD ed è un importante predittore di mortalità correlata al fegato e complessiva negli individui con NAFLD. Il processo di progressione della fibrosi non è completamente compreso e può variare considerevolmente da un individuo all'altro. Sono stati identificati diversi fattori di rischio per la progressione della fibrosi: età, ipertensione, obesità e diabete di tipo 2. Ad oggi, non è disponibile alcun trattamento che si sia rivelato efficace per colpire la fibrosi epatica. Le uniche opzioni terapeutiche attualmente disponibili sono quindi il controllo delle malattie metaboliche concomitanti oltre ai cambiamenti nella dieta e nello stile di vita. Sfortunatamente, questo porterà inevitabilmente alla politerapia e quindi diminuisce l'aderenza al trattamento e aumenta il rischio di eventi avversi e interazioni con altri farmaci.

Recentemente, la senescenza cellulare è stata proposta come fattore causale nello sviluppo e nella progressione della NAFLD e della fibrosi epatica correlata alla NAFLD. La senescenza cellulare è uno dei segni distintivi dell'invecchiamento ed è definita come un arresto stabile del ciclo cellulare associato a specifici cambiamenti fenotipici. Le cellule senescenti secernono un insieme di proteine ​​chiamate fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Questo secretoma pro-infiammatorio guida la disfunzione tissutale legata all'età. È interessante notare che si ritiene che la disregolazione metabolica favorisca la senescenza cellulare in diversi tessuti coinvolti nella patogenesi della NAFLD come il fegato, il pancreas e il tessuto adiposo, perpetuando ulteriormente la disregolazione metabolica. Di interesse, la senescenza cellulare può essere mirata utilizzando i senolitici. La combinazione di dasatinib, che è un inibitore della tirosin-chinasi approvato dall'EMA, e l'antiossidante quercetina, che è un flavonolo presente in molti frutti e verdure, elimina con successo le cellule senescenti. Recenti lavori sull'uomo e sui roditori hanno dimostrato che la funzione dei tessuti, incluso il metabolismo del fegato, può essere recuperata eliminando le cellule senescenti con senolitici inclusi.

A causa del potenziale ruolo della senescenza nella fibrosi correlata alla NAFLD, dasatinib più quercetina potrebbe quindi essere un'interessante opzione terapeutica futura per affrontare la fibrosi correlata alla NAFLD. Sulla base del profilo di sicurezza a lungo termine di questi trattamenti e dell'elevata esigenza clinica insoddisfatta poiché attualmente non esiste alcun trattamento per la NAFLD, miriamo a eseguire uno studio di prova di principio controllato randomizzato in doppio cieco in cui i pazienti con fibrosi epatica correlata alla NAFLD essere trattati con dasatinib più quercetina in modo intermittente tre giorni alla settimana per tre settimane, seguiti da un periodo senza farmaci di quattro settimane. Successivamente, questo ciclo di trattamento verrà ripetuto tre volte