Dasatinib och Quercetin för att behandla fibrotisk icke-alkoholisk fettleversjukdom

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) beräknas drabba cirka 25-30 % av befolkningen i västländer och är nu den ledande orsaken till kronisk leversjukdom globalt. NAFLD är en progressiv leversjukdom och cirka 30 % av individerna går från enkel steatos till icke-alkoholisk Steatohepatit (NASH), som kan utvecklas ytterligare till cirros och levercellscancer. I Nederländerna uppskattas det att 2,5 miljoner människor har NAFLD och detta antal tros öka med 50 % under de kommande 10 åren på grund av en ökande förekomst av fetma och typ 2-diabetes och en åldrande befolkning. Oberoende av andra kardiometabola sjukdomar är hjärt-kärlsjukdom den vanligaste dödsorsaken hos individer med NAFLD, följt av extrahepatiska maligniteter och leverrelaterade komplikationer. NAFLD resulterar i ihållande vårdkostnader och ekonomiska förluster, och minskad hälsorelaterad livskvalitet.

Det är nu allmänt accepterat att leverfibros är ett resultat av leverskada sekundärt till NAFLD och är en viktig prediktor för leverrelaterad och total dödlighet hos individer med NAFLD. Processen för fibros progression är inte helt klarlagd, och den kan variera avsevärt från en individ till en annan. Flera riskfaktorer för progression av fibros har identifierats: ålder, högt blodtryck, fetma och typ 2-diabetes. Hittills finns ingen behandling tillgänglig som visat sig vara framgångsrik mot leverfibros. De enda terapeutiska alternativen som för närvarande är tillgängliga är därför kontrollen av de samtidiga metabola sjukdomarna förutom kost- och livsstilsförändringar. Tyvärr kommer detta oundvikligen att leda till polyfarmaci och därigenom minska behandlingsföljsamheten och ökar risken för biverkningar och interaktioner med andra läkemedel.

På senare tid har cellulär senescens framförts som en orsaksfaktor i utvecklingen och progressionen av NAFLD och NAFLD-relaterad leverfibros. Cellulär senescens är ett av kännetecknen för åldrande och definieras som ett stabilt avbrott av cellcykeln kopplat till specifika fenotypiska förändringar. Åldrande celler utsöndrar en samling proteiner som kallas den åldrande associerade sekretoriska fenotypen (SASP). Detta pro-inflammatoriska sekretom driver åldersrelaterad vävnadsdysfunktion. Intressant nog tros metabolisk dysreglering gynna cellulär senescens i flera vävnader som är involverade i patogenesen av NAFLD, såsom levern, bukspottkörteln och fettvävnaden, vilket ytterligare vidmakthåller metabolisk dysregulering. Av intresse kan cellulär senescens riktas med hjälp av senolytika. Kombinationen av dasatinib, som är en EMA-godkänd tyrosinkinashämmare och antioxidanten quercetin, som är en flavonol som finns i många frukter och grönsaker, rensar framgångsrikt åldrande celler. Nyligen arbete på människor och gnagare har visat att vävnadsfunktion, inklusive levermetabolism, kan återställas genom att rensa senescenta celler med senolytika inklusive.

På grund av den potentiella rollen av senescens i NAFLD-relaterad fibros, kan dasatinib plus quercetin därför vara ett intressant framtida terapeutiskt alternativ för att tackla NAFLD-relaterad fibros. Baserat på den långsiktiga säkerhetsprofilen för dessa behandlingar och det höga otillfredsställda kliniska behovet eftersom det för närvarande inte finns någon behandling för NAFLD, siktar vi på att utföra en dubbelblind randomiserad kontrollerad proof-of-principe-studie där patienter med NAFLD-relaterad leverfibros kommer att behandlas med dasatinib plus quercetin intermittent tre dagar i veckan i tre veckor, följt av en fyra veckors medicinfri period. Därefter kommer denna behandlingscykel att upprepas tre gånger