Dasatinib e quercetina para tratar a doença hepática gordurosa não alcoólica fibrótica

Estima-se que a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) afete aproximadamente 25-30% da população nos países ocidentais e agora é a principal causa de doença hepática crônica em todo o mundo. A DHGNA é uma doença hepática progressiva e aproximadamente 30% dos indivíduos progridem de esteatose simples para esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. Na Holanda, estima-se que 2,5 milhões de pessoas tenham DHGNA e acredita-se que esse número aumente 50% nos próximos 10 anos, devido ao aumento da prevalência de obesidade e diabetes tipo 2 e ao envelhecimento da população. Independente de outras doenças cardiometabólicas, a doença cardiovascular é a principal causa de morte em indivíduos com DHGNA, seguida por malignidades extra-hepáticas e complicações relacionadas ao fígado. A DHGNA resulta em custos sustentados de saúde e perdas econômicas, além de reduzir a qualidade de vida relacionada à saúde.

Agora é amplamente aceito que a fibrose hepática é resultado de lesão hepática secundária à DHGNA e é um importante preditor de mortalidade geral e relacionada ao fígado em indivíduos com DHGNA. O processo de progressão da fibrose não é totalmente compreendido, podendo variar consideravelmente de um indivíduo para outro. Vários fatores de risco para a progressão da fibrose foram identificados: idade, hipertensão, obesidade e diabetes tipo 2. Até o momento, nenhum tratamento disponível provou ser bem-sucedido para atingir a fibrose hepática. As únicas opções terapêuticas atualmente disponíveis, portanto, são o controle das doenças metabólicas concomitantes, além de mudanças na dieta e no estilo de vida. Infelizmente, isso inevitavelmente levará à polifarmácia e, assim, diminuirá a adesão ao tratamento e aumentará o risco de eventos adversos e interações com outros medicamentos.

Recentemente, a senescência celular foi apresentada como um fator causal no desenvolvimento e progressão da DHGNA e fibrose hepática relacionada à DHGNA. A senescência celular é uma das características do envelhecimento e é definida como uma parada estável do ciclo celular acoplada a mudanças fenotípicas específicas. As células senescentes secretam uma coleção de proteínas chamadas de fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Este secretoma pró-inflamatório leva à disfunção tecidual relacionada à idade. Curiosamente, acredita-se que a desregulação metabólica favoreça a senescência celular em vários tecidos envolvidos na patogênese da DHGNA, como fígado, pâncreas e tecido adiposo, perpetuando ainda mais a desregulação metabólica. De interesse, a senescência celular pode ser direcionada usando senolíticos. A combinação de dasatinib, que é um inibidor de tirosina quinase aprovado pela EMA e o antioxidante quercetina, que é um flavonol presente em muitas frutas e vegetais, limpa com sucesso as células senescentes. Trabalhos recentes em humanos e roedores mostraram que a função tecidual, incluindo o metabolismo hepático, pode ser recuperada eliminando células senescentes com senolíticos.

Devido ao papel potencial da senescência na fibrose relacionada à DHGNA, o dasatinibe mais a quercetina pode ser uma opção terapêutica futura interessante para combater a fibrose relacionada à DHGNA. Com base no perfil de segurança a longo prazo desses tratamentos e na alta necessidade clínica não atendida, já que atualmente não há tratamento para DHGNA, pretendemos realizar um estudo duplo-cego randomizado controlado de prova de princípio no qual pacientes com fibrose hepática relacionada à DHGNA serão ser tratado com dasatinibe mais quercetina intermitentemente três dias por semana durante três semanas, seguido por um período sem medicação de quatro semanas. Posteriormente, este ciclo de tratamento será repetido três vezes