Дазатиниб и кверцетин для лечения фиброзной неалкогольной жировой болезни печени

По оценкам, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) затрагивает примерно 25-30% населения западных стран и в настоящее время является ведущей причиной хронических заболеваний печени во всем мире. НАЖБП является прогрессирующим заболеванием печени, и примерно у 30% людей простой стеатоз прогрессирует до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который может в дальнейшем прогрессировать до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. По оценкам, в Нидерландах 2,5 миллиона человек страдают НАЖБП, и считается, что это число увеличится на 50% в следующие 10 лет из-за увеличения распространенности ожирения и диабета 2 типа, а также старения населения. Независимо от других кардиометаболических заболеваний, сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти у лиц с НАЖБП, за ними следуют внепеченочные злокачественные новообразования и осложнения, связанные с печенью. НАЖБП приводит к постоянным затратам на здравоохранение и экономическим потерям, а также к снижению качества жизни, связанного со здоровьем.

В настоящее время широко признано, что фиброз печени является результатом повреждения печени, вторичного по отношению к НАЖБП, и является основным предиктором связанной с печенью и общей смертности у лиц с НАЖБП. Процесс прогрессирования фиброза до конца не изучен и может значительно различаться у разных людей. Выявлено несколько факторов риска прогрессирования фиброза: возраст, артериальная гипертензия, ожирение и сахарный диабет 2 типа. На сегодняшний день нет доступного лечения, которое доказало бы свою эффективность в борьбе с фиброзом печени. Таким образом, единственными доступными в настоящее время терапевтическими вариантами являются контроль сопутствующих метаболических заболеваний в дополнение к изменению диеты и образа жизни. К сожалению, это неизбежно приведет к полипрагмазии и, таким образом, к снижению приверженности к лечению и увеличению риска нежелательных явлений и взаимодействий с другими препаратами.

Недавно клеточное старение было выдвинуто в качестве причинного фактора в развитии и прогрессировании НАЖБП и связанного с НАЖБП фиброза печени. Клеточное старение является одним из признаков старения и определяется как стабильная остановка клеточного цикла в сочетании со специфическими фенотипическими изменениями. Стареющие клетки секретируют набор белков, называемый секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (SASP). Этот провоспалительный секретом вызывает возрастную дисфункцию тканей. Интересно, что метаболическая дисрегуляция, как полагают, способствует клеточному старению в некоторых тканях, участвующих в патогенезе НАЖБП, таких как печень, поджелудочная железа и жировая ткань, что еще больше увековечивает метаболическую дисрегуляцию. Интересно, что на клеточное старение можно воздействовать с помощью сенолитиков. Комбинация дазатиниба, одобренного EMA ингибитора тирозинкиназы, и антиоксиданта кверцетина, флавонола, присутствующего во многих фруктах и ​​овощах, успешно очищает стареющие клетки. Недавняя работа на людях и грызунах показала, что функция тканей, включая метаболизм печени, может быть восстановлена ​​путем очистки стареющих клеток с помощью, в том числе, сенолитиков.

Из-за потенциальной роли старения в фиброзе, связанном с НАЖБП, комбинация дазатиниба и кверцетина может стать интересным будущим терапевтическим вариантом для борьбы с фиброзом, связанным с НАЖБП. Основываясь на долгосрочном профиле безопасности этих методов лечения и высокой неудовлетворенной клинической потребности, поскольку в настоящее время нет лечения НАЖБП, мы стремимся провести двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование для подтверждения принципа, в котором пациенты с фиброзом печени, связанным с НАЖБП, будут лечение дазатинибом плюс кверцетин периодически три дня в неделю в течение трех недель с последующим четырехнедельным периодом без лекарств. Впоследствии этот цикл лечения будет повторяться три раза.