線維性非アルコール性脂肪肝疾患を治療するためのダサチニブとケルセチン

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、西側諸国の人口の約 25 ～ 30% が罹患していると推定されており、現在、世界的に慢性肝疾患の主要な原因となっています。 NAFLD は進行性肝疾患であり、約 30% の個人が単純な脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) に進行し、さらに肝硬変や肝細胞癌に進行する可能性があります。 オランダでは、250 万人が NAFLD を患っていると推定されており、この数は、肥満と 2 型糖尿病の有病率の増加、および人口の高齢化により、今後 10 年間で 50% 増加すると考えられています。 他の心臓代謝疾患とは無関係に、心血管疾患はNAFLD患者の主な死因であり、肝外悪性腫瘍および肝臓関連の合併症がそれに続きます。 NAFLD は、持続的な医療費と経済的損失、および健康関連の生活の質の低下をもたらします。

肝線維症はNAFLDに続発する肝障害の結果であり、NAFLD患者の肝臓関連および全体的な死亡率の主要な予測因子であることが現在広く受け入れられています。 線維症の進行過程は完全には理解されておらず、個人によってかなり異なる可能性があります。 年齢、高血圧、肥満、2 型糖尿病など、線維症進行の危険因子がいくつか特定されています。 現在のところ、肝線維症を標的として成功することが証明された治療法はありません。 したがって、現在利用可能な唯一の治療オプションは、食事とライフスタイルの変更に加えて、付随する代謝性疾患の制御です。 残念ながら、これは必然的にポリファーマシーにつながり、それによって治療遵守が低下し、有害事象や他の薬との相互作用のリスクが高まります.

最近、細胞老化は、NAFLD および NAFLD 関連の肝線維症の発生および進行における原因因子として提唱されています。 細胞老化は老化の顕著な特徴の 1 つであり、特定の表現型の変化と結びついた細胞周期の安定した停止として定義されます。 老化細胞は、老化関連分泌表現型 (SASP) と呼ばれるタンパク質の集合を分泌します。 この炎症誘発性セクレトームは、加齢に伴う組織の機能不全を引き起こします。 興味深いことに、代謝調節不全は、肝臓、膵臓、脂肪組織などのNAFLDの病因に関与するいくつかの組織の細胞老化を促進し、代謝調節不全をさらに永続させると考えられています。 興味深いことに、細胞老化はセノリティクスを使用して標的とすることができます。 EMA承認のチロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブと、多くの果物や野菜に含まれるフラボノールである抗酸化物質ケルセチンの組み合わせは、老化細胞をうまく除去します. ヒトおよびげっ歯類における最近の研究では、肝代謝を含む組織機能が、老化細胞を老化細胞除去剤を含む除去することによって回復できることが示されています。

NAFLD関連の線維症における老化の潜在的な役割により、ダサチニブとケルセチンは、NAFLD関連の線維症に取り組むための興味深い将来の治療オプションになる可能性があります. これらの治療の長期的な安全性プロファイルと、現在NAFLDの治療法がないため満たされていない高い臨床的ニーズに基づいて、NAFLD関連の肝線維症患者を対象とした二重盲検無作為制御原理証明研究を実施することを目指しています。ダサチニブとケルセチンを週に 3 日、3 週間間欠的に投与した後、4 週間の無投薬期間が続きます。 その後、この治療サイクルを 3 回繰り返します。