Dasatinib og Quercetin for å behandle fibrotisk ikke-alkoholisk fettleversykdom

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) anslås å påvirke omtrent 25-30 % av befolkningen i vestlige land og er nå den ledende årsaken til kronisk leversykdom globalt. NAFLD er en progressiv leversykdom og omtrent 30 % av individene går fra enkel steatose til ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH), som kan utvikle seg videre til skrumplever og hepatocellulært karsinom. I Nederland anslås det at 2,5 millioner mennesker har NAFLD, og ​​dette tallet antas å øke med 50 % i løpet av de neste 10 årene drevet av en økende forekomst av fedme og type 2 diabetes, og en aldrende befolkning. Uavhengig av andre kardiometabolske sykdommer er hjerte- og karsykdommer den ledende dødsårsaken hos personer med NAFLD, etterfulgt av ekstrahepatiske maligniteter og leverrelaterte komplikasjoner. NAFLD resulterer i vedvarende helsekostnader og økonomiske tap, og redusert helserelatert livskvalitet.

Det er nå allment akseptert at leverfibrose er et resultat av leverskade sekundært til NAFLD og er en viktig prediktor for leverrelatert og total dødelighet hos individer med NAFLD. Prosessen med fibroseprogresjon er ikke fullstendig forstått, og den kan variere betydelig fra individ til individ. Flere risikofaktorer for progresjon av fibrose er identifisert: alder, hypertensjon, fedme og type 2 diabetes. Til dags dato er ingen behandling tilgjengelig som har vist seg å være vellykket for å målrette leverfibrose. De eneste tilgjengelige terapeutiske alternativene er derfor kontroll av de samtidige metabolske sykdommene i tillegg til kosthold og livsstilsendringer. Dessverre vil dette uunngåelig føre til polyfarmasi og dermed redusere behandlingsoverholdelse og øke risikoen for uønskede hendelser og interaksjoner med andre legemidler.

Nylig har cellulær senescens blitt fremsatt som en årsaksfaktor i utviklingen og progresjonen av NAFLD og NAFLD relatert leverfibrose. Cellulær senescens er et av kjennetegnene på aldring og er definert som en stabil stans av cellesyklusen koblet til spesifikke fenotypiske endringer. Senescerende celler skiller ut en samling av proteiner som kalles den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP). Dette pro-inflammatoriske sekretomet driver aldersrelatert vevsdysfunksjon. Interessant nok antas metabolsk dysregulering å favorisere cellulær senescens i flere vev som er involvert i patogenesen til NAFLD, slik som lever, bukspyttkjertel og fettvev, og viderefører metabolsk dysregulering. Av interesse kan cellulær senescens målrettes ved å bruke senolytika. Kombinasjonen av dasatinib, som er en EMA-godkjent tyrosinkinasehemmer og antioksidanten quercetin, som er en flavonol som finnes i mange frukter og grønnsaker, fjerner aldrende celler. Nylig arbeid med mennesker og gnagere har vist at vevsfunksjon, inkludert levermetabolisme, kan gjenopprettes ved å fjerne senescentceller med senolytika inkludert.

På grunn av den potensielle rollen til senescens i NAFLD-relatert fibrose, kan dasatinib pluss quercetin dermed være et interessant fremtidig terapeutisk alternativ for å takle NAFLD-relatert fibrose. Basert på den langsiktige sikkerhetsprofilen til disse behandlingene og det høye udekkede kliniske behovet ettersom det for tiden ikke finnes noen behandling for NAFLD, tar vi sikte på å utføre en dobbeltblind randomisert kontrollert proof-of-princip-studie der pasienter med NAFLD-relatert leverfibrose vil behandles med dasatinib pluss quercetin intermitterende tre dager i uken i tre uker, etterfulgt av en fire ukers medisinfri periode. Deretter vil denne behandlingssyklusen gjentas tre ganger