Dasatinib et quercétine pour traiter la stéatose hépatique fibrotique non alcoolique

On estime que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) affecte environ 25 à 30 % de la population dans les pays occidentaux et est maintenant la principale cause de maladie hépatique chronique dans le monde. La NAFLD est une maladie hépatique évolutive et environ 30 % des individus évoluent de la stéatose simple à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui peut évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Aux Pays-Bas, on estime que 2,5 millions de personnes sont atteintes de NAFLD et ce nombre devrait augmenter de 50 % au cours des 10 prochaines années, en raison d'une prévalence croissante de l'obésité et du diabète de type 2, et d'une population vieillissante. Indépendamment des autres maladies cardiométaboliques, les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les personnes atteintes de NAFLD, suivies des tumeurs malignes extrahépatiques et des complications liées au foie. La NAFLD entraîne des coûts de soins de santé soutenus et des pertes économiques, ainsi qu'une réduction de la qualité de vie liée à la santé.

Il est maintenant largement admis que la fibrose hépatique est le résultat d'une lésion hépatique secondaire à la NAFLD et est un prédicteur majeur de la mortalité liée au foie et globale chez les personnes atteintes de NAFLD. Le processus de progression de la fibrose n'est pas complètement compris et il peut varier considérablement d'un individu à l'autre. Plusieurs facteurs de risque de progression de la fibrose ont été identifiés : l'âge, l'hypertension, l'obésité et le diabète de type 2. À ce jour, aucun traitement n'est disponible qui s'est avéré efficace pour cibler la fibrose hépatique. Les seules options thérapeutiques actuellement disponibles sont donc le contrôle des maladies métaboliques concomitantes en plus des changements de régime alimentaire et de mode de vie. Malheureusement, cela conduira inévitablement à la polypharmacie et diminuera ainsi l'observance du traitement et augmentera le risque d'événements indésirables et d'interactions avec d'autres médicaments.

Récemment, la sénescence cellulaire a été avancée comme facteur causal dans le développement et la progression de la NAFLD et de la fibrose hépatique liée à la NAFLD. La sénescence cellulaire est l'une des caractéristiques du vieillissement et se définit comme un arrêt stable du cycle cellulaire couplé à des changements phénotypiques spécifiques. Les cellules sénescentes sécrètent une collection de protéines appelée le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Ce sécrétome pro-inflammatoire entraîne un dysfonctionnement tissulaire lié à l'âge. Fait intéressant, on pense que la dérégulation métabolique favorise la sénescence cellulaire dans plusieurs tissus impliqués dans la pathogenèse de la NAFLD, tels que le foie, le pancréas et le tissu adipeux, perpétuant ainsi la dérégulation métabolique. Fait intéressant, la sénescence cellulaire peut être ciblée à l'aide de sénolytiques. La combinaison de dasatinib, qui est un inhibiteur de la tyrosine kinase approuvé par l'EMA et de la quercétine antioxydante, qui est un flavonol présent dans de nombreux fruits et légumes, élimine avec succès les cellules sénescentes. Des travaux récents chez l'homme et les rongeurs ont montré que la fonction tissulaire, y compris le métabolisme hépatique, peut être récupérée en éliminant les cellules sénescentes avec des sénolytiques notamment.

En raison du rôle potentiel de la sénescence dans la fibrose liée à la NAFLD, le dasatinib associé à la quercétine pourrait donc constituer une future option thérapeutique intéressante pour lutter contre la fibrose liée à la NAFLD. Sur la base du profil d'innocuité à long terme de ces traitements et du besoin clinique élevé non satisfait car il n'existe actuellement aucun traitement pour la NAFLD, nous visons à réaliser une étude de preuve de principe contrôlée randomisée en double aveugle dans laquelle les patients atteints de fibrose hépatique liée à la NAFLD seront être traité par dasatinib plus quercétine par intermittence trois jours par semaine pendant trois semaines, suivi d'une période sans médicament de quatre semaines. Par la suite, ce cycle de traitement sera répété trois fois