Dazatynib i kwercetyna w leczeniu włóknistej bezalkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby

Szacuje się, że niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) dotyka około 25-30% populacji krajów zachodnich i jest obecnie główną przyczyną przewlekłej choroby wątroby na całym świecie. NAFLD jest postępującą chorobą wątroby i u około 30% osób następuje progresja od prostego stłuszczenia do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), które może dalej prowadzić do marskości i raka wątrobowokomórkowego. Szacuje się, że w Holandii 2,5 miliona osób cierpi na NAFLD, a liczba ta ma wzrosnąć o 50% w ciągu najbliższych 10 lat, co jest spowodowane rosnącą częstością występowania otyłości i cukrzycy typu 2 oraz starzeniem się społeczeństwa. Niezależnie od innych chorób kardiometabolicznych, choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów osób z NAFLD, a następnie nowotwory pozawątrobowe i powikłania związane z wątrobą. NAFLD powoduje trwałe koszty opieki zdrowotnej i straty ekonomiczne oraz obniżoną jakość życia związaną ze zdrowiem.

Obecnie powszechnie przyjmuje się, że zwłóknienie wątroby jest wynikiem uszkodzenia wątroby wtórnego do NAFLD i jest głównym predyktorem śmiertelności związanej z wątrobą i ogólnej u osób z NAFLD. Proces progresji zwłóknienia nie jest w pełni poznany i może się znacznie różnić w zależności od osoby. Zidentyfikowano kilka czynników ryzyka progresji włóknienia: wiek, nadciśnienie tętnicze, otyłość i cukrzyca typu 2. Jak dotąd nie jest dostępne żadne leczenie, które okazałoby się skuteczne w zwalczaniu zwłóknienia wątroby. Jedynymi dostępnymi obecnie opcjami terapeutycznymi jest zatem kontrola współistniejących chorób metabolicznych oraz zmiana diety i stylu życia. Niestety, nieuchronnie prowadzi to do polipragmazji, a tym samym zmniejsza przestrzeganie zaleceń lekarskich oraz zwiększa ryzyko działań niepożądanych i interakcji z innymi lekami.

Ostatnio wysunięto starzenie się komórek jako czynnik przyczynowy rozwoju i progresji NAFLD i związanego z NAFLD zwłóknienia wątroby. Starzenie komórkowe jest jedną z charakterystycznych cech starzenia i jest definiowane jako stabilne zatrzymanie cyklu komórkowego połączone z określonymi zmianami fenotypowymi. Komórki starzejące się wydzielają zbiór białek zwany fenotypem wydzielniczym związanym ze starzeniem się (SASP). Ten prozapalny sekretom napędza związane z wiekiem dysfunkcje tkanek. Co ciekawe, uważa się, że rozregulowanie metaboliczne sprzyja starzeniu się komórek w kilku tkankach zaangażowanych w patogenezę NAFLD, takich jak wątroba, trzustka i tkanka tłuszczowa, dodatkowo utrwalając rozregulowanie metaboliczne. Interesujące jest, że starzenie komórkowe można ukierunkować za pomocą senolityków. Połączenie dazatynibu, który jest zatwierdzonym przez EMA inhibitorem kinazy tyrozynowej i przeciwutleniaczem, kwercetyną, która jest flawonolem obecnym w wielu owocach i warzywach, skutecznie usuwa starzejące się komórki. Niedawne prace na ludziach i gryzoniach wykazały, że funkcje tkanek, w tym metabolizm wątroby, można przywrócić, usuwając starzejące się komórki za pomocą senolityków, w tym.

Ze względu na potencjalną rolę starzenia się w zwłóknieniu związanym z NAFLD, dazatynib w połączeniu z kwercetyną może zatem być interesującą przyszłą opcją terapeutyczną w walce ze zwłóknieniem związanym z NAFLD. W oparciu o długoterminowy profil bezpieczeństwa tych metod leczenia i dużą niezaspokojoną potrzebę kliniczną, ponieważ obecnie nie ma leczenia NAFLD, naszym celem jest przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, w którym pacjenci ze zwłóknieniem wątroby związanym z NAFLD będą być leczony dasatynibem i kwercetyną z przerwami trzy dni w tygodniu przez trzy tygodnie, po czym następuje czterotygodniowy okres bez leków. Następnie ten cykl leczenia zostanie powtórzony trzykrotnie