Dasatinib und Quercetin zur Behandlung der fibrotischen nichtalkoholischen Fettlebererkrankung

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) betrifft schätzungsweise 25-30 % der Bevölkerung in den westlichen Ländern und ist heute weltweit die Hauptursache für chronische Lebererkrankungen. NAFLD ist eine fortschreitende Lebererkrankung, und ungefähr 30 % der Patienten entwickeln sich von einer einfachen Steatose zu einer alkoholfreien Steatohepatitis (NASH), die sich weiter zu Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom entwickeln kann. In den Niederlanden leiden schätzungsweise 2,5 Millionen Menschen an NAFLD, und diese Zahl soll in den nächsten 10 Jahren um 50 % steigen, was auf eine zunehmende Prävalenz von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes sowie eine alternde Bevölkerung zurückzuführen ist. Unabhängig von anderen kardiometabolischen Erkrankungen sind kardiovaskuläre Erkrankungen die häufigste Todesursache bei Personen mit NAFLD, gefolgt von extrahepatischen Malignomen und leberbedingten Komplikationen. NAFLD führt zu anhaltenden Gesundheitskosten und wirtschaftlichen Verlusten sowie zu einer verringerten gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Es ist heute allgemein anerkannt, dass Leberfibrose das Ergebnis einer Leberschädigung infolge von NAFLD ist und ein wichtiger Prädiktor für die Leber- und Gesamtsterblichkeit bei Personen mit NAFLD ist. Der Prozess der Fibroseprogression ist nicht vollständig verstanden und kann von Individuum zu Individuum erheblich variieren. Mehrere Risikofaktoren für das Fortschreiten der Fibrose wurden identifiziert: Alter, Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes. Bis heute ist keine Behandlung verfügbar, die sich als erfolgreich erwiesen hat, um Leberfibrose anzugreifen. Als Therapieoptionen stehen daher neben Ernährungs- und Lebensstiländerungen derzeit nur die Kontrolle der metabolischen Begleiterkrankungen zur Verfügung. Leider führt dies unweigerlich zu Polypharmazie und verringert dadurch die Therapietreue und erhöht das Risiko von unerwünschten Ereignissen und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.

Kürzlich wurde die zelluläre Seneszenz als kausaler Faktor bei der Entwicklung und Progression von NAFLD und NAFLD-bedingter Leberfibrose vorgeschlagen. Die zelluläre Seneszenz ist eines der Kennzeichen des Alterns und wird als stabiles Anhalten des Zellzyklus in Verbindung mit spezifischen phänotypischen Veränderungen definiert. Seneszente Zellen scheiden eine Sammlung von Proteinen aus, die als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet werden. Dieses entzündungsfördernde Sekretom treibt die altersbedingte Gewebedysfunktion voran. Interessanterweise wird angenommen, dass eine metabolische Dysregulation die zelluläre Seneszenz in mehreren Geweben begünstigt, die an der Pathogenese von NAFLD beteiligt sind, wie Leber, Bauchspeicheldrüse und Fettgewebe, wodurch die metabolische Dysregulation weiter aufrechterhalten wird. Interessanterweise kann die zelluläre Seneszenz unter Verwendung von Senolytika gezielt bekämpft werden. Die Kombination aus Dasatinib, einem von der EMA zugelassenen Tyrosinkinase-Hemmer, und dem Antioxidans Quercetin, einem Flavonol, das in vielen Früchten und Gemüsen vorkommt, reinigt erfolgreich seneszente Zellen. Jüngste Arbeiten bei Menschen und Nagetieren haben gezeigt, dass die Gewebefunktion, einschließlich des Leberstoffwechsels, wiederhergestellt werden kann, indem seneszente Zellen mit Senolytika einschließlich beseitigt werden.

Aufgrund der potenziellen Rolle der Seneszenz bei NAFLD-bedingter Fibrose könnte Dasatinib plus Quercetin daher eine interessante zukünftige therapeutische Option zur Bekämpfung von NAFLD-bedingter Fibrose darstellen. Basierend auf dem langfristigen Sicherheitsprofil dieser Behandlungen und dem hohen ungedeckten klinischen Bedarf, da es derzeit keine Behandlung für NAFLD gibt, wollen wir eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Proof-of-Principle-Studie durchführen, an der Patienten mit NAFLD-bedingter Leberfibrose teilnehmen werden drei Wochen lang intermittierend an drei Tagen pro Woche mit Dasatinib plus Quercetin behandelt werden, gefolgt von einer vierwöchigen medikamentenfreien Phase. Anschließend wird dieser Behandlungszyklus dreimal wiederholt