Dasatinib en Quercetine voor de behandeling van fibrotische niet-alcoholische leververvetting

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) treft naar schatting ongeveer 25-30% van de bevolking in westerse landen en is nu wereldwijd de belangrijkste oorzaak van chronische leverziekte. NAFLD is een progressieve leverziekte en ongeveer 30% van de individuen evolueert van eenvoudige steatose naar niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), die verder kan evolueren naar cirrose en hepatocellulair carcinoom. In Nederland hebben naar schatting 2,5 miljoen mensen NAFLD en men denkt dat dit aantal de komende 10 jaar met 50% zal toenemen als gevolg van een toenemende prevalentie van obesitas en diabetes type 2, en een vergrijzende bevolking. Onafhankelijk van andere cardiometabole ziekten, zijn hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak bij personen met NAFLD, gevolgd door extrahepatische maligniteiten en levergerelateerde complicaties. NAFLD resulteert in aanhoudende kosten voor de gezondheidszorg en economische verliezen, en verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

Het is nu algemeen aanvaard dat leverfibrose het gevolg is van leverbeschadiging secundair aan NAFLD en een belangrijke voorspeller is voor levergerelateerde en algehele mortaliteit bij personen met NAFLD. Het proces van fibroseprogressie wordt niet volledig begrepen en kan aanzienlijk verschillen van persoon tot persoon. Er zijn verschillende risicofactoren voor de progressie van fibrose geïdentificeerd: leeftijd, hypertensie, obesitas en diabetes type 2. Tot op heden is er geen behandeling beschikbaar die succesvol is gebleken om leverfibrose aan te pakken. De enige therapeutische opties die momenteel beschikbaar zijn, zijn daarom de beheersing van de bijkomende stofwisselingsziekten, naast veranderingen in voeding en levensstijl. Helaas zal dit onvermijdelijk leiden tot polyfarmacie en daardoor de therapietrouw verminderen en het risico op bijwerkingen en interacties met andere geneesmiddelen vergroten.

Onlangs is cellulaire veroudering naar voren gebracht als een oorzakelijke factor in de ontwikkeling en progressie van NAFLD en NAFLD-gerelateerde leverfibrose. Cellulaire veroudering is een van de kenmerken van veroudering en wordt gedefinieerd als een stabiele stopzetting van de celcyclus gekoppeld aan specifieke fenotypische veranderingen. Senescente cellen scheiden een verzameling eiwitten af ​​die het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) wordt genoemd. Dit pro-inflammatoire secretoom veroorzaakt leeftijdsgebonden weefseldisfunctie. Interessant is dat wordt aangenomen dat metabole ontregeling de cellulaire veroudering bevordert in verschillende weefsels die betrokken zijn bij de pathogenese van NAFLD, zoals de lever, pancreas en vetweefsel, waardoor metabole ontregeling verder wordt bestendigd. Van belang is dat cellulaire senescentie kan worden gericht met behulp van senolytica. De combinatie van dasatinib, een door de EMA goedgekeurde tyrosinekinaseremmer en de antioxidant quercetine, een flavonol die in veel groenten en fruit aanwezig is, zorgt voor een succesvolle verwijdering van senescente cellen. Recent werk bij mensen en knaagdieren heeft aangetoond dat de weefselfunctie, inclusief het levermetabolisme, kan worden hersteld door senescente cellen op te ruimen met onder meer senolytica.

Vanwege de potentiële rol van senescentie bij NAFLD-gerelateerde fibrose, zou dasatinib plus quercetine dus een interessante toekomstige therapeutische optie kunnen zijn om NAFLD-gerelateerde fibrose aan te pakken. Op basis van het langetermijnveiligheidsprofiel van deze behandelingen en de hoge onvervulde klinische behoefte aangezien er momenteel geen behandeling voor NAFLD bestaat, streven we ernaar een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde proof-of-principle-studie uit te voeren waarin patiënten met NAFLD-gerelateerde leverfibrose zullen worden behandeld met dasatinib plus quercetine met tussenpozen drie dagen per week gedurende drie weken, gevolgd door een medicatievrije periode van vier weken. Vervolgens wordt deze behandelingscyclus drie keer herhaald