Dasatinib og Quercetin til behandling af fibrotisk ikke-alkoholisk fedtleversygdom

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) anslås at påvirke cirka 25-30 % af befolkningen i vestlige lande og er nu den førende årsag til kronisk leversygdom globalt. NAFLD er en fremadskridende leversygdom, og ca. 30 % af individerne udvikler sig fra simpel steatose til ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASH), som kan udvikle sig yderligere til cirrhose og hepatocellulært karcinom. I Holland anslås det, at 2,5 millioner mennesker har NAFLD, og ​​dette tal menes at stige med 50 % i de næste 10 år drevet af en stigende forekomst af fedme og type 2-diabetes og en aldrende befolkning. Uafhængigt af andre kardiometaboliske sygdomme er kardiovaskulær sygdom den førende dødsårsag hos personer med NAFLD, efterfulgt af ekstrahepatiske maligniteter og leverrelaterede komplikationer. NAFLD resulterer i vedvarende sundhedsomkostninger og økonomiske tab og reduceret sundhedsrelateret livskvalitet.

Det er nu bredt accepteret, at leverfibrose er et resultat af leverskade sekundært til NAFLD og er en væsentlig forudsigelse for leverrelateret og overordnet dødelighed hos individer med NAFLD. Processen med fibroseprogression er ikke fuldstændigt forstået, og den kan variere betydeligt fra individ til individ. Adskillige risikofaktorer for progression af fibrose er blevet identificeret: alder, hypertension, fedme og type 2-diabetes. Hidtil er der ingen behandling tilgængelig, som har vist sig at være vellykket til at målrette leverfibrose. De eneste tilgængelige terapeutiske muligheder på nuværende tidspunkt er derfor kontrol af de samtidige stofskiftesygdomme ud over kost- og livsstilsændringer. Desværre vil dette uundgåeligt føre til polyfarmaci og derved mindske behandlingsadhærens og øger risikoen for bivirkninger og interaktioner med andre lægemidler.

For nylig er cellulær senescens blevet fremført som en årsagsfaktor i udviklingen og progressionen af ​​NAFLD og NAFLD relateret leverfibrose. Cellulær senescens er et af kendetegnene for aldring og defineres som en stabil standsning af cellecyklussen koblet til specifikke fænotypiske ændringer. Ældrende celler udskiller en samling af proteiner kaldet den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP). Dette pro-inflammatoriske sekretom driver aldersrelateret vævsdysfunktion. Interessant nok menes metabolisk dysregulering at favorisere cellulær senescens i adskillige væv involveret i patogenesen af ​​NAFLD, såsom leveren, bugspytkirtlen og fedtvævet, hvilket yderligere opretholder metabolisk dysregulering. Af interesse kan cellulær senescens målrettes ved hjælp af senolytika. Kombinationen af ​​dasatinib, som er en EMA-godkendt tyrosinkinasehæmmer, og antioxidanten quercetin, som er en flavonol, der findes i mange frugter og grøntsager, fjerner med succes senescentceller. Nyligt arbejde hos mennesker og gnavere har vist, at vævsfunktion, herunder levermetabolisme, kan genvindes ved at rense ældende celler med senolytika, herunder.

På grund af den potentielle rolle af senescens i NAFLD-relateret fibrose, kan dasatinib plus quercetin derfor være en interessant fremtidig terapeutisk mulighed for at tackle NAFLD-relateret fibrose. Baseret på den langsigtede sikkerhedsprofil af disse behandlinger og det høje udækkede kliniske behov, da der i øjeblikket ikke er nogen behandling for NAFLD, sigter vi mod at udføre et dobbeltblindt randomiseret, kontrolleret proof-of-principle studie, hvor patienter med NAFLD-relateret leverfibrose vil behandles med dasatinib plus quercetin intermitterende tre dage om ugen i tre uger, efterfulgt af en fire ugers medicinfri periode. Efterfølgende vil denne behandlingscyklus blive gentaget tre gange