PPAR-Alpha Agonist Fenofibrate에 대한 유전 의존적 심혈관 반응 (MAGNETIC)
PPAR-알파 활성화(MAGNETIC-PPARA)의 심혈관 효과의 유전적 조절에 대한 생리병리학적 연구
당뇨병성 이상지질혈증을 개선하는 것으로 알려진 PPAR-a(peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) 작용제인 페노피브레이트는 제2형 당뇨병(T2D)에서 심혈관 질환(CVD)을 예방하는 약물로 제안되었습니다. 그러나 임상시험 결과는 엇갈렸다. 이러한 실망스러운 결과가 fenofibrate에 대한 CVD 반응의 유전적 이질성을 숨기고 있다는 가설을 뒷받침하며, PPAR-a를 암호화하는 유전자의 일반적인 유전 변이(rs6008845)는 ACCORD Lipid 시험(PMID:31974142).
이 연구의 목적은 무작위 임상 시험을 통해 이 변이체가 이러한 조절 효과를 발휘하는 경로와 메커니즘을 해부하여 이러한 결과를 검증하는 것입니다.
성공할 경우 이 프로젝트는 fenofibrate를 최적으로 처방하는 정밀 의학 접근 방식의 길을 열어 이 약물로부터 강력한 이점을 경험할 가능성이 가장 높은 환자에게 심장 보호 약물을 제공할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
이 연구의 주요 가설은 피브레이트에 대한 CV 반응의 근본적인 유전적 이질성이 이 치료로부터 일관된 이점을 가진 피험자를 성공적으로 식별할 수 있다는 것입니다. PPAR-알파를 코딩하는 유전자에서 일반적인 유전적 변이(rs6008845)가 CVD 이벤트를 줄이는 이 약물의 능력에 극적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다.
fenofibrate 효과의 이러한 유전적 조절은 백인에서 발견되었으며, ACCORD Lipid 시험의 흑인 참가자에서 검증된 다음 외부 코호트에서 복제되었습니다. 흥미롭게도, 유전적 효과는 fenofibrate에 의해 유도된 혈장 지질의 변화와 무관하며, 이는 피브레이트의 보다 복잡한 작용 메커니즘을 시사합니다. (PMID:31974142).
이 무작위배정 연구를 통해 서로 다른 rs6008845 유전자형(TT, TC, CC)을 지닌 피험자들이 무작위배정되어 12주 동안 fenofibrate 또는 위약을 투여받게 됩니다.
구체적인 목표는 다음과 같습니다.
- MACE에서 이전의 "rs6008845 by fenofibrate" 상호 작용을 복제하기 위해 내피 기능, 동맥 경직도 및 내피 손상 마커의 fenofibrate 유도 변화를 테스트합니다.
- 순환 바이오마커에 대한 fenofibrate 유도 변화가 rs6008845 유전자형에 의해 조절되는지 여부를 평가합니다. 이것은 이 유전적 효과를 미러링하는 순환 바이오마커의 식별에 의해 페노피브레이트 효과의 rs6008845 변조 배후의 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 것입니다. fenofibrate 항염증 및 항혈소판 효과와 같은 지질 저하 효과를 넘어 fenofibrate의 다른 알려진 작용을 평가할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Padua
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Padova, Padua, 이탈리아, 35128
- University Hospital Of Padova
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 이전 심혈관 사건 또는 적어도 하나의 CV 위험 요인(고혈압, 비만, 흡연, 연령>65세)이 있는 제2형 당뇨병
- HbA1c < 8%
- 트리글리세리드 < 200 mg/dl
- 스타틴 치료 및 LDL콜레스테롤 < 100 mg/dl 또는 최대 스타틴 내약 용량
- 유럽 혈통(합리적: 상대적으로 작은 표본 크기와 rs6008845 T 대립 유전자의 대립 유전자 빈도의 혈통-차이를 고려할 때[즉, 백인에서 65%에서 흑인 대상에서 20%로) 이 기준을 통해 인종 교란 요인을 제한할 수 있습니다. fenofibrate 유효성의 유전적 조절 메커니즘을 해부하는 것을 목표로 하는 이 생리병리학적 연구의 성공 확률).
제외 기준:
- eGFR이 60ml/min/1.73 미만인 CKD III기
- 등록 시 수축기 혈압이 > 170 mmHg인 조절되지 않는 고혈압.
- 유전성 근육 장애
- 조절되지 않는 갑상선기능저하증
- 알코올 소비 증가
- 간부전
- 페노피브레이트 또는 부형제에 대한 알레르기
- 급성/만성 췌장염
- 임신과 수유
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 페노피브레이트
12주 동안 하루 1정
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1일 1정
다른 이름들:
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위약 비교기: 위약
12주 동안 하루 1정
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1일 1정
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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내피 기능
기간: 기준선 및 12주
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Rs6008845 유전자형에 따른 반응성 충혈 지수(RHI)의 페노피브레이트 유도 변화의 차이.
[RHI는 내피 기능의 비침습적 측정이며 심혈관 질환의 위험과 반비례 관계가 있습니다].
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기준선 및 12주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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동맥 경화 - 맥파 속도(PWV)
기간: 기준선 및 12주
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Rs6008845 유전자형에 따른 PWV의 페노피브레이트 유도 변화의 차이.
[PWV는 심혈관 질환의 위험과 직접적인 관련이 있습니다]
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기준선 및 12주
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내피 전구 세포(EPC)
기간: 기준선 및 12주
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Rs6008845 유전자형에 걸쳐 EPC의 순환 수준에서 fenofibrate 유도 변화의 차이.
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기준선 및 12주
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염증 마커 및 케모카인
기간: 기준선 및 12주
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Rs6008845 유전자형에 따른 CCL11, CCL27 sVCAM, sE-Selectin, Endothelin-1의 페노피브레이트 유도 변화의 차이.
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기준선 및 12주
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아데노신이인산(ADP)에 의해 유도된 혈소판 응집
기간: 기준선 및 12주
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항혈소판 효과는 아데노신 이인산(ADP)(즉,
ADPtest) rs6008845 유전자형에 걸쳐.
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기준선 및 12주
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아라키돈산에 의해 유도된 혈소판 응집
기간: 기준선 및 12주
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항혈소판 효과는 rs6008845 유전자형에 걸쳐 아라키돈산(ASPI 테스트)에 의해 유도된 혈소판 응집의 페노피브레이트 유도 변화의 차이로 평가됩니다.
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기준선 및 12주
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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동맥 경직 - 증강 지수(AI)
기간: 기준선 및 12주
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Rs6008845 유전자형에 따른 AI의 페노피브레이트 유도 변화의 차이
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기준선 및 12주
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조혈 줄기/전구 세포(HSPC)
기간: 기준선 및 12주
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Rs6008845 유전자형에 걸쳐 HSPC의 순환 수준에서 페노피브레이트 유도 변화의 차이.
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기준선 및 12주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
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