Genetisch-afhankelijke cardiovasculaire respons op PPAR-alfa-agonist Fenofibraat (MAGNETIC)
Fysiopathologische studie van genetische modulatie van cardiovasculair effect van PPAR-Alpha-activering (MAGNETIC-PPARA)
Fenofibraat, een peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-alfa (PPAR-a) agonist waarvan bekend is dat het diabetische dyslipidemie verbetert, is voorgesteld als een medicijn om hart- en vaatziekten (CVD) bij diabetes type 2 (T2D) te voorkomen. De resultaten van klinische onderzoeken zijn echter gemengd. Ter ondersteuning van de hypothese dat deze teleurstellende resultaten een genetische heterogeniteit in de CVD-respons op fenofibraat verbergen, is gevonden dat een algemene genetische variant (rs6008845) in het gen dat codeert voor PPAR-a het vermogen van dit geneesmiddel om CVD-gebeurtenissen in de ACCORD Lipid-onderzoek (PMID: 31974142).
Het doel van deze studie is om deze bevindingen te valideren door de wegen en het mechanisme te ontleden waardoor deze variant zo'n modulerend effect uitoefent, door middel van een gerandomiseerde klinische studie.
Indien succesvol, zal dit project de weg vrijmaken voor een precisiegeneeskundige benadering om fenofibraat optimaal voor te schrijven en een cardio-beschermend medicijn aan te bieden aan die patiënten die het meest waarschijnlijk een robuust voordeel van dit medicijn zullen ervaren.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De hoofdhypothese van deze studie is dat onderliggende genetische heterogeniteit in de CV-respons op fibraten met succes proefpersonen kan identificeren met een consistent voordeel van deze behandeling. Ter ondersteuning van dit postulaat is gevonden dat een gemeenschappelijke genetische variant (rs6008845) in het gen dat codeert voor PPAR-alfa een dramatische invloed heeft op het vermogen van dit medicijn om CVD-gebeurtenissen te verminderen.
Deze genetische modulatie van de effectiviteit van fenofibraat is gevonden bij blanken, gevalideerd bij zwarte deelnemers aan de ACCORD Lipid-studie en vervolgens gerepliceerd in externe cohorten. Interessant is dat het genetische effect onafhankelijk was van door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in plasmalipiden, wat een complexer werkingsmechanisme van fibraten suggereert. (PMID:31974142).
Via deze gerandomiseerde studie zullen proefpersonen die de verschillende rs6008845-genotypes (TT, TC, CC) dragen, gerandomiseerd worden om gedurende 12 weken fenofibraat of placebo te krijgen.
De specifieke doelen zijn:
- Om de eerdere "rs6008845 door fenofibraat"-interactie op MACE te repliceren, waarbij de door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in endotheliale functie, arteriële stijfheid en markers van endotheelbeschadiging worden getest.
- Om te evalueren of de door fenofibraat geïnduceerde verandering op circulerende biomarkers wordt gemoduleerd door rs6008845 genotypen. Dit zal inzicht verschaffen in het (de) mechanisme(n) achter de rs6008845-modulatie van de effectiviteit van fenofibraat door de identificatie van circulerende biomarkers die dit genetische effect weerspiegelen. Verschillende bekende werkingen van fenofibraat, naast lipidenverlagende effecten, zoals ontstekingsremmende en bloedplaatjesremmende effecten van fenofibraat, zullen worden geëvalueerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Padua
-
Padova, Padua, Italië, 35128
- University Hospital Of Padova
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Type 2-diabetes met eerdere cardiovasculaire gebeurtenissen of ten minste één CV-risicofactor (hypertensie, obesitas, roken, leeftijd >65 jaar)
- HbA1c < 8%
- Triglyceriden < 200 mg/dl
- Bij statinebehandelingen en met LDL-cholesterol < 100 mg/dl of bij maximale statine-tolerante dosis
- Europese afkomst (rationeel: gezien de relatief kleine steekproefomvang en de afkomst-verschillen in allelfrequentie van rs6008845 T-allel [d.w.z. van 65% bij blanken tot 20% bij zwarte proefpersonen) maakt dit criterium het mogelijk etnisch verstorende factoren te beperken die de kans op succes van deze fysiopathologische studie gericht op het ontleden van het mechanisme van de genetische modulatie van de effectiviteit van fenofibraat).
Uitsluitingscriteria:
- CKD III-stadium met eGFR<60 ml/min/1,73
- Ongecontroleerde hypertensie met systolische bloeddruk > 170 mmHg bij inschrijving.
- Erfelijke spieraandoeningen
- Ongecontroleerde hypothyreoïdie
- Verhoogd alcoholgebruik
- Leverfalen
- Allergie voor fenofibraat of hulpstoffen
- Acute / chronische pancreatitis
- Zwangerschap en borstvoeding
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fenofibraat
1 tablet per dag per 12 weken
|
1 tablet per dag
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
1 tablet per dag per 12 weken
|
1 tablet per dag
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Endotheliale functie
Tijdsspanne: baseline en 12 weken
|
Verschillen in door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in Reactive Hyperemia Index (RHI) tussen rs6008845 genotypen.
[RHI is een niet-invasieve maatstaf voor de endotheliale functie en wordt omgekeerd geassocieerd met het risico op hart- en vaatziekten].
|
baseline en 12 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Arteriële stijfheid - Pulse Wave Velocity (PWV)
Tijdsspanne: baseline en 12 weken
|
Verschillen in door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in PWV tussen rs6008845 genotypen.
[PWV is direct geassocieerd met risico op hart- en vaatziekten]
|
baseline en 12 weken
|
|
Endotheliale voorlopercellen (EPC's)
Tijdsspanne: baseline en 12 weken
|
Verschillen in door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in circulerende niveaus van EPC over rs6008845-genotypes.
|
baseline en 12 weken
|
|
Ontstekingsmarkers en chemokines
Tijdsspanne: baseline en 12 weken
|
Verschillen in door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in CCL11, CCL27 sVCAM, sE-Selectin, Endothelin-1 over rs6008845 genotypen.
|
baseline en 12 weken
|
|
Bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door adenosinedifosfaat (ADP)
Tijdsspanne: baseline en 12 weken
|
Anti-bloedplaatjeseffecten zullen worden geëvalueerd als de verschillen in door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in bloedplaatjesaggregatie veroorzaakt door adenosinedifosfaat (ADP) (d.w.z.
ADPtest) over rs6008845 genotypen.
|
baseline en 12 weken
|
|
Bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door arachidonzuur
Tijdsspanne: baseline en 12 weken
|
Anti-bloedplaatjeseffecten zullen worden geëvalueerd als de verschillen in fenofibraat-geïnduceerde veranderingen in bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door arachidonzuur (ASPI-test) tussen rs6008845 genotypen.
|
baseline en 12 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Arteriële stijfheid - Augmentatie-index (AI)
Tijdsspanne: Basislijn en 12 weken
|
Verschillen in door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in AI tussen rs6008845 genotypen
|
Basislijn en 12 weken
|
|
Hematopoëtische stamcellen/voorlopercellen (HSPC's)
Tijdsspanne: Basislijn en 12 weken
|
Verschillen in door fenofibraat geïnduceerde veranderingen in circulerende niveaus van HSPC over rs6008845-genotypes.
|
Basislijn en 12 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- AOP2225
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .