Resposta Cardiovascular Dependente Genética ao Agonista PPAR-Alfa Fenofibrato (MAGNETIC)
Estudo Fisiopatológico da Modulação Genética do Efeito Cardiovascular da Ativação do PPAR-Alfa (MAGNÉTICO-PPARA)
O fenofibrato, um agonista do receptor alfa ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR-a) conhecido por melhorar a dislipidemia diabética, foi proposto como um medicamento para prevenir doenças cardiovasculares (DCV) no diabetes tipo 2 (DM2). No entanto, os resultados dos ensaios clínicos foram mistos. Apoiando a hipótese de que esses resultados decepcionantes ocultam uma heterogeneidade genética na resposta CVD ao fenofibrato, descobriu-se que uma variante genética comum (rs6008845) no gene que codifica o PPAR-a influencia dramaticamente a capacidade dessa droga de reduzir eventos CVD no Ensaio lipídico ACCORD (PMID:31974142).
O objetivo deste estudo é validar esses achados, dissecando as vias e os mecanismos pelos quais essa variante exerce esse efeito modulador, por meio de um ensaio clínico randomizado.
Se for bem-sucedido, este projeto abrirá caminho para uma abordagem de medicina de precisão para prescrever o fenofibrato de maneira ideal, oferecendo um medicamento cardioprotetor para os pacientes com maior probabilidade de obter um benefício robusto com esse medicamento.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A principal hipótese deste estudo é que a heterogeneidade genética subjacente na resposta CV aos fibratos pode identificar com sucesso indivíduos com um benefício consistente deste tratamento. Apoiando este postulado, descobriu-se que uma variante genética comum (rs6008845) no gene que codifica o PPAR-alfa influencia dramaticamente a capacidade deste medicamento de reduzir eventos CVD.
Essa modulação genética da eficácia do fenofibrato foi encontrada em brancos, validada em participantes negros no estudo ACCORD Lipid e, em seguida, replicada em coortes externas. Curiosamente, o efeito genético foi independente das alterações induzidas pelo fenofibrato nos lipídios plasmáticos, sugerindo um mecanismo de ação mais complexo dos fibratos. (PMID:31974142).
Através deste estudo randomizado, indivíduos portadores dos diferentes genótipos rs6008845 (TT, TC, CC) serão randomizados para receber fenofibrato ou placebo por 12 semanas.
Os objetivos específicos são:
- Replicar a interação anterior "rs6008845 por fenofibrato" em MACE, testando as alterações induzidas por fenofibrato na função endotelial, rigidez arterial e marcadores de dano endotelial.
- Avaliar se a alteração induzida pelo fenofibrato nos biomarcadores circulantes é modulada pelos genótipos rs6008845. Isso fornecerá informações sobre o (s) mecanismo (s) por trás da modulação rs6008845 da eficácia do fenofibrato pela identificação de biomarcadores circulantes que espelham esse efeito genético. Serão avaliadas diferentes ações conhecidas do fenofibrato, além dos efeitos hipolipemiantes, como os efeitos antiinflamatórios e antiplaquetários do fenofibrato.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Padua
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Padova, Padua, Itália, 35128
- University Hospital Of Padova
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diabetes tipo 2 com eventos cardiovasculares prévios ou pelo menos um fator de risco CV (hipertensão, obesidade, tabagismo, idade >65 anos)
- HbA1c < 8%
- Triglicerídeos < 200 mg/dl
- Em tratamentos com estatinas e com colesterol LDL < 100 mg/dl ou na dose máxima tolerada por estatinas
- Ascendência europeia (racional: dado o tamanho relativamente pequeno da amostra e as diferenças de ancestralidade na frequência alélica do alelo rs6008845 T [ou seja, de 65% em brancos a 20% em negros) esse critério permite limitar os fatores de confusão étnica que reduziriam a probabilidade de sucesso deste estudo fisiopatológico com o objetivo de dissecar o mecanismo de modulação genética da eficácia do fenofibrato).
Critério de exclusão:
- Estágio CKD III com eGFR <60 ml/min/1,73
- Hipertensão não controlada com pressão arterial sistólica > 170 mmHg na inscrição.
- Distúrbios musculares hereditários
- hipotireoidismo descontrolado
- Consumo elevado de álcool
- Insuficiência hepática
- Alergia ao fenofibrato ou excipientes
- Pancreatite aguda/crônica
- Gravidez e lactação
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fenofibrato
1 comprimido por dia durante 12 semanas
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1 comprimido por dia
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
1 comprimido por dia durante 12 semanas
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1 comprimido por dia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Função Endotelial
Prazo: linha de base e 12 semanas
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Diferenças nas alterações induzidas por fenofibrato no Índice de Hiperemia Reativa (RHI) entre os genótipos rs6008845.
[RHI é uma medida não invasiva da função endotelial e está inversamente associada ao risco de doença cardiovascular].
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linha de base e 12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Rigidez Arterial - Velocidade da Onda de Pulso (PWV)
Prazo: linha de base e 12 semanas
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Diferenças nas alterações induzidas por fenofibrato no PWV entre os genótipos rs6008845.
[VOP está diretamente associada ao risco de doença cardiovascular]
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linha de base e 12 semanas
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Células progenitoras endoteliais (EPCs)
Prazo: linha de base e 12 semanas
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Diferenças nas alterações induzidas por fenofibrato nos níveis circulantes de EPC nos genótipos rs6008845.
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linha de base e 12 semanas
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Marcadores inflamatórios e quimiocinas
Prazo: linha de base e 12 semanas
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Diferenças nas alterações induzidas por fenofibrato em CCL11, CCL27 sVCAM, sE-Selectin, Endothelin-1 nos genótipos rs6008845.
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linha de base e 12 semanas
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Agregação plaquetária induzida por difosfato de adenosina (ADP)
Prazo: linha de base e 12 semanas
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Os efeitos antiplaquetários serão avaliados como as diferenças nas alterações induzidas por fenofibrato na agregação plaquetária induzida por difosfato de adenosina (ADP) (ou seja,
ADPtest) em genótipos rs6008845.
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linha de base e 12 semanas
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Agregação plaquetária induzida por ácido araquidônico
Prazo: linha de base e 12 semanas
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Os efeitos antiplaquetários serão avaliados como as diferenças nas alterações induzidas pelo fenofibrato na agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico (teste ASPI) entre os genótipos rs6008845.
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linha de base e 12 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Rigidez Arterial - Índice de Aumento (IA)
Prazo: Linha de base e 12 semanas
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Diferenças nas alterações induzidas por fenofibrato na IA entre os genótipos rs6008845
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Linha de base e 12 semanas
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Células-tronco/progenitoras hematopoiéticas (HSPCs)
Prazo: Linha de base e 12 semanas
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Diferenças nas alterações induzidas por fenofibrato nos níveis circulantes de HSPC nos genótipos rs6008845.
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Linha de base e 12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AOP2225
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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